重视FPG达标，优化2型糖尿病管理策略
2019/10/17 17:01:07 中国医学论坛报
作者：中山大学附属第三医院 曾龙驿
曾龙驿教授
在临床治疗手段日益丰富的今天，依据各种疗效指标能带来临床获益的大小及不同治疗的作用特点和优劣势等，有策略性地对治疗手段进行“排兵布阵”，给予患者更为优化的治疗，已成为疾病管理的一大趋势。在2型糖尿病患者的管理中同样如此。空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)是临床常用的疗效评价指标，那在临床实践中，应优先管理哪一项指标达标，为患者带来更大的获益？已有多项临床研究表明，控制FPG尽早达标，可推动HbA1c达标，助力全天血糖管理，为患者带来多重获益。
FPG尽早达标，可更加有效地控制HbA1c达标，使患者多重获益
对于2型糖尿病患者，有效控制血糖的重要性毋庸赘述。在临床上，血糖控制常通过HbA1c水平来反映。UKPDS研究表明，HbA1c每下降1%，任何与糖尿病相关的终点事件风险降低21%、糖尿病相关死亡减少21%、微血管并发症降低37%[BMJ 2000,321(7258):405]。既然HbA1c如此重要，研究者进一步分析了FPG和PPG对这一指标的贡献率，以此来帮助更好地进行糖尿病管理。
2003年，莫尼尔(Monnier)等开展了一项里程碑式研究，该研究纳入290例2型糖尿病患者，分析了不同HbA1c水平时，FPG与PPG对总体血糖暴露的贡献率。研究结果表明，FPG对HbA1c的贡献率随着HbA1c水平的升高而增加，HbA1c<7.3%时为30.3%，当HbA1c>10.2%时，FPG对HbA1c的贡献率则增加至69.5%[Diabetes Care 2003,26:881]。而2011年发表的Riddle研究则进一步证实，在接受口服降糖药控制不佳(平均HbA1c为8.7%)的2型糖尿病患者，FPG对HbA1c的贡献率超过了75%(图1)[Diabetes Care 2011,34(12):2508]。日本的一项研究也显示，在HbA1c>8%的2型糖尿病患者中，FPG与HbA1c强烈相关(r=0.406, P=0.023)[Endocr J 2010,57(3):259-66]。由此可以推出，尽早控制FPG对于更有效地控制HbA1c达标至关重要。
图1 不同HbA1c水平时FPG对整体血糖的贡献率
尽早控制FPG达标给患者带来的获益不仅表现在促进HbA1c达标方面，还包括改善PPG、全天血糖，进而改善患者相关预后。
早在1988年，发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究即表明，FPG作为血糖水平的基础，其升高会导致“水涨船高”，即PPG也会相应升高[N Engl J Med 1988,318:1231]。有研究则表明，应用基础胰岛素降低FPG，可以改善1相和2相胰岛素分泌，从而改善餐后高血糖[Diabetes care 2011,34:2048]。
此外，FPG的控制对于改善2型糖尿病患者预后具有重要意义。2004年发表的一项研究在亚太地区纳入237468例受试者，结果显示，FPG是心血管疾病的重要决定因素，FPG每降低1 mmol/L，总卒中风险降低21%、缺血性心脏病(IHD)风险降低23% [Diabetes Care 2004,27(12):2836-42]。
指南共识积极设定FPG控制目标，推荐应用基础胰岛素治疗
鉴于FPG在糖尿病管理中的重要性，指南和共识都设定了FPG的控制目标。2017年我国最新版2型糖尿病防治指南推荐FPG的控制目标为4.4~7.0 mmol/L。在我国成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议还进一步指出，对于病程较短、预期寿命较长、无严重并发症或低血糖风险低的患者可设定更为严格的控制目标，即FPG<6.1 mmol/L。
对于FPG的控制，从机制上理解，在正常情况下，FPG主要来源于肝糖原的输出，机体基础胰岛素的分泌与FPG的维持具有至关重要的作用。基础胰岛素是指在生理非进食状态下胰岛β细胞持续分泌的胰岛素，其可通过减少肝脏中肝糖原分解和糖异生作用，进而控制FPG。因此，基础胰岛素在FPG控制方面具有“先天优势”。我国2017版2型糖尿病防治指南在老年糖尿病的胰岛素治疗部分明确指出，对于FPG升高的患者，应首选基础胰岛素治疗。而对于起始基础胰岛素治疗的患者，指南也同样推荐根据FPG水平调整胰岛素用量，通常每3~5天调整1次，根据血糖水平每次调整1~4 U直至FPG达标。如3个月后FPG理想，但HbA1c不达标，应该考虑调整胰岛素治疗方案。
德谷胰岛素独特作用机制，实现FPG的有效控制
基础胰岛素在FPG控制方面的良好疗效已成为临床共识，但研究者没有止步于此，而是在基础胰岛素的创新研发方面不断的开拓创新，为临床提供了更多、更好的治疗选择。
德谷胰岛素是去年在我国上市的基础胰岛素类似物，其以独特的分子结构与作用机制，实现了FPG有效控制、24小时平稳控糖、低血糖风险更小的降糖特点，成为临床良好的治疗选择。多项临床随机对照研究(RCT)及真实世界研究均一致证实了德谷胰岛素在控制FPG方面的优势。
ONCE LONG研究是一项为期52周，采用平行对照、开放标签、随机对照设计的临床研究，纳入1030例未使用过胰岛素治疗的2型糖尿病患者，结果显示，德谷胰岛素可降低FPG达3.8 mmol/L [Diabetes Care 2012,35(12):2464-71]；研究的延长期试验将治疗延长至104周时，德谷胰岛素组的 FPG的降幅进一步增加至4.2 mmol/L [Diabet Med 2013,30(11):1298]。
德谷胰岛素的心血管结局研究DEVOTE在心血管高危的2型糖尿病患者同样证实了德谷胰岛素在控制FPG方面的良好疗效。该研究共纳入7637例患者的结果显示，德谷胰岛素可降低FPG达2.2 mmol/L，同时在低血糖风险方面更加优越，严重低血糖风险显著低于甘精胰岛素(40%对53%，P<0.001) [N Engl J Med 2017,377(8)723-732]。
那RCT中所观察到的疗效是否在真实世界研究中也能被证实呢？2018年美国糖尿病学会(ADA)年会上公布的TRUST 研究为一项前瞻性的非干预研究，共纳入1057例糖尿病患者，其中2型糖尿病患者1052例，基线时，81.8%患者未使用过胰岛素治疗，评估在临床实践中应用德谷胰岛素治疗1年的安全性和有效性。研究结果显示，与基线相比，德谷胰岛素治疗12个月可使HbA1c和FPG分别显著下降1.8%和3.6 mmol/L(图2)。同时，在12个月的治疗期间，仅5%患者报告发生低血糖事件(8.5/100患者年)，无严重低血糖事件发生。
图2 TRUST研究：德谷胰岛素显著改善血糖
良好且安全的FPG控制是否可以促进患者血糖达标呢？在BEGIN研究的中国亚组BEGIN ONCE研究中，对于未使用过胰岛素的中国2型糖尿病患者(n=560)，德谷胰岛素组的安全达标率(HbA1c<7%且无确证的低血糖)较甘精胰岛素更高(53.1%对43.1%，图3)，差异具有统计学意义。
图3 德谷胰岛素组安全达标率更高
由此可见，德谷胰岛素以其独特的分子设计和作用机制，可安全有效地控制FPG，低血糖风险显著降低。这一临床作用特点使得临床在应用德谷胰岛素控制血糖时，可以更加积极的进行剂量调整，优化治疗，帮助患者更好的达标，可以说是临床优化血糖管理的利器。
众所周知，做任何事情都讲求策略方法，这样能达到事半功倍的效果。在2型糖尿病管理中，尽早控制FPG达标，可促进HbA1c达标，同时为改善PPG和全天血糖打下坚定的基础，是临床优化的管理策略。而新型基础胰岛素类似物德谷胰岛素可在低血糖风险小、血糖变异性低的基础上，带来良好的FPG控制，是临床2型糖尿病管理的优化选择。
本文于2019年9月19日刊登于《中国医学论坛报》C8版
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