打好CKD-MBD治疗的持久战：关注影响非钙磷结合剂临床效果 的因素
2019/11/5 17:03:58 中国医学论坛报

     本文作者

    

     李文歌 教授

     中日友好医院 肾内科主任

     中华医学会肾脏病分会副主委，中国医药教育协会泌尿与血液净化专业委员会主委，北京医学会血液净化学会主委，北京医学会肾脏病学会副主委。中华医学会慢病管理学院肾脏病分院院长

     维持正常的钙磷平衡，对于保持机体和细胞正常功能非常重要。多种因素会影响机体血钙和血磷水平，包括小肠对钙、磷的吸收和分泌，肾脏对钙、磷的排泄和重吸收，以及钙、磷从骨骼内释放和钙、磷在骨骼内沉积等。慢性肾脏病(CKD)患者常常并发严重的钙磷代谢紊乱，导致包括骨折、骨质疏松和心脏瓣膜、血管和软组织等钙化、死亡率增加等各种临床不良事件(AE)。因此，控制CKD患者钙磷代谢紊乱有非常重要的临床意义。除饮食限磷及增加透析频率和延长透析时间外，维持钙磷代谢平衡的药物治疗主要是磷结合剂的使用。

     关于磷结合剂的应用，新指南这样说

     2019年3月9日，国家肾脏疾病临床医学研究中心发布了《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》(以下简称CKD-MBD指南)。关于磷结合剂的临床应用，新版指南推荐：

    

    

     CKD G3a～G5D期患者，应限制含钙磷结合剂的使用。(2B)

    

     【依据】：

     大量临床研究证据提示，与非含钙磷结合剂相比，含钙磷结合剂虽经济、有效，但可能导致患者正钙平衡，加重异位钙化，增加患者死亡风险。因此，有研究者建议将含钙磷结合剂从一线磷结合剂移除。考虑到尚无研究证实含钙磷结合剂的暴露阈值——多大剂量时增加上述风险，减少药物剂量、联合非钙磷结合剂能否提高治疗安全性，新版指南建议不再将含钙磷结合剂作为降磷药物的首选，特别是对于存在血管钙化或有血管钙化高风险的患者。

    

    

     CKD G3a～G5D期患者，应强调磷结合剂使用的个体化。(未分级)

    

     【依据】：

     现在的磷结合剂均以增加肠道磷排泄为主，然而不同的药物磷结合疗效不同，潜在副作用也不一样。

     目前，非含钙磷结合剂已经成为CKD G5D期患者和非透析CKD患者使用该类药物的重要优势之一，在于减少或避免了高钙血症的发生。结合相关研究，从患者终点事件的临床获益，以及预防血管钙化和无动力性骨病等并发症的角度出发，新指南不再建议将碳酸镧等非含钙磷结合剂作为含钙磷结合剂的替代或补充，而是作为一线磷结合剂。

     哪些因素影响非钙磷结合剂的临床效果？

     目前，常用的磷结合剂长期治疗均可将血磷控制在正常范围内，但不同磷结合剂作用特点不同，在选择磷结合剂时应综合多方面因素，个体化选择。

     控磷同时也需关注药物相互作用

     题题题

     CKD-MBD患者需服用多种药物。一项观察性队列研究，纳入45357例维持性透析患者(≥66岁)，根据美国肾脏数据库调查患者共病率。结果发现，美国透析患者存在多种共病，前三位为糖尿病、充血性心衰和动脉粥样硬化性心脏病。中国横断面调查显示，中国透析患者高血压共病率高达87%。因此，CKD患者服用磷结合剂时还可能需要联用其他多种药物。目前，联合用药的药物不良反应发生率较高已成为共识，主要来自药物-药物间相互作用(一种药物同时或先后影响另一种药物的起效快慢和作用强度)。药物相互作用对患者产生的风险随疾病发展和用药的数量增长而增加。2004年，《药物不良反应杂志》的一项研究显示，服用超过10种药物患者的药物相互作用率高达42.62%。

     那么，应如何选择非含钙磷结合剂？新一代非钙磷结合剂碳酸镧通过镧离子(La3+)与磷酸根离子(PO43-)具有高度亲和力，形成不溶性产物经肠道排出体外。肾性贫血是CKD的常见并发症，所有的CKD到了一定的阶段都会引起肾性贫血。罗沙司他是治疗肾性贫血的新药。2018年，一项发表于J Clin Pharm Ther杂志的开放式随机对照交叉试验，旨在评估碳酸镧与罗沙司他合并用药是否存在相互作用。结果显示，碳酸镧与罗沙司他合并使用不会明显改变其血浆AUC和Cmax，提示合并用药不会影响罗沙司他生物利用度。因此，在选择非钙磷结合剂时应注意与其他物质的相互作用会，以免影响临床治疗效果。

     治疗依从性将影响患者的长期预后

     题题题

     2018版CKD-MBD指南指出，患者对药物长期治疗的依从性也是处方磷结合剂时需考虑的内容。其中，片剂负荷是影响患者依从性的重要因素之一。研究显示的磷结合剂停药率从13.9%到98.6%不等，平均52.5%。其中经济负担重、对磷结合剂使用的必要性认识不足、药物不良反应、口感差等是导致的患者停止治疗的重要原因。研究发现，与依从性不好的患者相比，无论使用何种磷结合剂，能够坚持磷结合剂治疗的患者全因死亡风险更低。

     片剂负荷是影响治疗依从性的重要因素荟萃分析结果表明，碳酸镧的磷结合力强，碳酸镧每餐只需嚼服1片可以达到较理想降磷效果。Vemuri N等的研究表明大多数患者和医生更倾向于使用碳酸镧，碳酸镧可能为终末期肾脏病(ESRD)患者带来更少的片剂负荷，且简化的给药方案使患者具有了更好地依从性，进而提高血磷达标率。

     药物不良反应同样会影响治疗依从性碳酸镧自2005年在美国上市后，距今已上市14年。2016年底， ALASTAIR J HUTCHISON等发表了关于LaC上市后10年安全性数据的系统综述，全面阐述了碳酸镧的安全特性。碳酸镧 10年安全性研究发现，尚无证据表明碳酸镧会造成蓄积或毒性，碳酸镧长期治疗(≥6年)，患者无肝酶或胆红素临床相关变化，对肝脏无毒性。且碳酸镧不穿过完整的血脑屏障，不会造成认知损伤；在世界范围内暴露人年数超过85万，并无证据表明碳酸镧与ESRD患者不良结局相关。含钙磷结合剂和碳酸镧最常见的AE为胃肠道不良反应。一项系统综述与Meta分析显示，与含钙磷结合剂相比，碳酸镧不增加恶心、呕吐、腹泻与便秘的不良反应。

     小结

     CKD-MBD是严重威胁CKD患者生命的一种并发症，对其核心环节高磷血症的管理至关重要，碳酸镧等非钙磷结合剂为我们提供了有力武器。但临床使用中，应综合多种因素，为患者个体化地优选降磷方案。我们发现CKD-MBD患者需服用多种药物，非钙磷结合剂作为一线选择，需考虑与其他药物的相互作用。碳酸镧药物间相互作用少、片剂负荷少，有文献报道，83%医生和73%患者更倾向使用碳酸镧，是血液透析患者更好的选择。

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