2019ASN现场速递 | 从全局掌控CKD-MBD的综合管理
2019/11/9 18:36:54 中国医学论坛报
肾病
2019 年美国肾脏病学会(ASN)肾病周于美国当地时间 11 月 7 日在华盛顿特区盛大拉开帷幕，全球超过 1.3 万名肾脏学专业人士齐聚一堂，共同参与这一年一度的肾脏学领域世界最重要的学术盛宴。ASN 肾病周为与会者提供了激动人心和富有挑战性的机会来交流、学习最新的科学和医学进展，并聆听与该领域领先专家进行的富有吸引力和挑战性的讨论，其旨在通过专业人士的学术交流，以分享最新的研究进展，推进肾病研究，引领抗击肾脏疾病的斗争。
FGF23在CKD病理机制中的作用越来越受到重视，关于FGF23的研究也一直是近年来持续的热点。
在11月7日下午的会议上，Orson W. Moe、Bryan R. Kestenbaum、Sharon M. Moe、Thomas Carpenter四位专家进行了关于FGF23的生理与病理、与循环FGF23相关的基因变异、对CKD-MBD认识的历史进展——从钙到FGF23、以及一项x连锁低磷酸盐血症相关的三期临床试验相关内容的报告。
在本场专题报告中，专家强调了CKD-MBD的大局观——为什么我们有四种激素(PTH、FGF23、1,25D、Klotho)调控离子钙和磷呢？
其原因有二：
01
防止我们不希望看到的骨骼外骨化——血管、软组织、关节和肾实质的钙化。
02
防止钙快速流过细胞膜，因为钙快速流过细胞膜，会破坏高度调节的细胞内离子钙(高度调节的细胞内离子钙在细胞信号传导和细胞收缩中很重要)
专家亦列举了相关研究证据并指出：
☆ 高磷酸盐饮食会诱发运动不耐症并损害小鼠的脂肪酸代谢
☆ FGF23: 调控外部磷酸盐平衡
☆ 在CKD中，FGF23的升高早于PTH与血磷
☆ FGF23的克隆与表征是肿瘤诱导的骨软化症的致病因素
☆ 常染色体显遗传性低磷酸盐血症(ADHR)与FGF23的突变有关
在11月8日的会议中，来自哈佛医学院麻省总医院的Jodie L Babitt教授进行了“FGF23：在磷酸盐，铁调节和贫血管理的交汇处” 的专题报告。教授同样强调，在CKD中，过量的FGF23先于CKD-MBD的其他变化出现。
Jodie教授指出：
☆ 矿物质与骨代谢异常、真正的功能性铁缺乏、炎症与贫血在CKD患者中广泛存在
☆ 真正的功能性铁缺乏症，炎症和促红细胞生成素上调FGF23的产生和裂解
☆ 这可能对正常患者的完整FGF23影响最小，但当FGF23裂解受损时(ADHR)可能有很大影响
☆ CKD与ADHR相似，因为它也与FGF23的裂解受损有关
☆ CKD患者中普遍存在铁稳态失调和贫血
☆ 铁缺乏和/或贫血可能导致CKD患者的FGF23过高
☆ FGF23可能反过来影响CKD患者的炎症反应，铁稳态和贫血
☆ 纠正铁缺乏和贫血的干预措施可能会降低CKD患者的FGF23
☆ 降低FGF23的干预措施可以减轻CKD患者的炎症并改善贫血
在这两日的壁报交流中，一项研究旨在探讨血浆FGF23对预测AKI发生的预后价值。
急性失代偿性心力衰竭(ADHF)中的急性肾损伤(AKI)与不良预后相关。最近的证据证明，血浆成纤维细胞生长因子23(FGF23)的早期升高可以预测心脏手术患者和危重患者的AKI和不良事件，但ADHF患者仍然未知。
在Bhumibol Adulyadej医院确诊为ADHF的患者中进行了一项单中心队列研究。在基线时和诊断为ADHF 24小时后，测量血浆c端FGF23(c-FGF23)。根据一般治疗标准，每隔一天或视情况更频繁地测量血清肌酐，并使用KDIGO标准对AKI进行评估和定义。该研究招募了62名被诊断患有ADHF的患者。AKI的发生率为45%，并显著增加了死亡风险。与无AKI的患者相比，发展为AKI的患者在基线时血浆c-FGF23的水平明显更高(中位值为1,258.5 Ru / mL vs 230.2 Ru / ml，p = 0.005)。在最初的24小时内，无AKI组的血浆c-FGF23水平下降幅度大于AKI组，但差异无统计学意义。第一次和第二次血浆c-FGF23收集的ROC分析得出的AUC为0.71，可预测AKI事件。截止点为450 RU / ml，基线时血浆c-FGF23预测AKI的敏感性和特异性分别为71.4%和61.8%。
研究结论认为：血浆c-FGF23可作为急性失代偿性心力衰竭患者发生AKI的新型生物标志物，患有急性失代偿性心力衰竭的患者，应立即或在诊断ADHF后24小时内进行测量。
在慢性肾脏病(CKD)的患者中，高水平的c端成纤维细胞生长因子23(FGF23)与心血管疾病和死亡率相关。血管平滑肌细胞(VSMC)可能呈现两种分化的功能表型，即收缩型和合成型。过量的合成VSMC与血管功能障碍有关。尚不知道FGF23是否会促进表型转变，从而引起血管僵硬。在壁报交流中，一项研究从细胞、动物、临床三个维度进行了相关研究：
细胞研究：在用高水平的重组FGF23处理的VSMC中测定了VSMC标志物miR-221和miR-222的表达。
动物研究：在接受重组FGF23 14天的大鼠主动脉中分析了VSMC标志物。
临床研究：研究了CKD 2-3期患者的FGF23与动脉僵硬度之间的关系。
研究结果表明：
高水平的FGF23促进VSMC从收缩型转变为合成型。这些作用是通过FGFR1和Erk1 / 2磷酸化介导的。抑制这两种途径增强了VSMC的收缩表型。
FGF23降低了收缩前的microRNAs: miR-221和miR-222；miR-221转染恢复了FGF23减少了的VSMC的收缩表型。
在大鼠中，FGF23的外源输注增加了中膜厚度并促进了合成表型，从而降低了miR-221的血浆水平。在一组CKD 2-3期患者中，观察到FGF23与脉压之间存在关联，反映出血管僵硬以及低血浆水平的miR-221和miR-222。
结论
FGF23有利于VSMC从收缩表型转变为合成表型，从而导致血管功能障碍和动脉僵硬。这可能是FGF23直接促进CKD患者血管疾病发展的机制。
依据KNOW-CKD研究的结果也在壁报交流中予以了呈现，其为一项纳入了来自KNOW-CKD研究队列的1545名受试者的横断面研究，检测血清磷、C端FGF23以及使用超声心动图检查左室质量指数(LVMI)和LVH的存在，其结果发现：血清磷与左心室肥厚的关联并不依赖FGF23，两者独立相关。研究结论认为：高血磷与透析前CKD患者的左室肥厚及高LVMI相关；这种关联独立于各种心血管危险因素之外，包括FGF23。
总结
FGF23的研究进展迅速，现已证实其在CKD中是一项早期即出现变化的重要指标，并且与多种因素相关，其在CKD-MBD的病理机制中也有着举足轻重的地位，并且，专家强调了CKD-MBD的大局观——四种激素(PTH、FGF23、1,25D、Klotho)调控离子钙和磷，故而我们也应着眼全局，在研究与临床中有一个全面而综合的认识；临床方面比如KNOW-CKD的横断面研究表明血清磷与左心室肥厚的关联并不依赖FGF23等等，也提醒我们要重视CKD的综合管理。
大会后，赛诺菲医学市场团队将在全国多个城市陆续召开 2019 年 ASN会后会，为大家解读和梳理会议学术报告，让我们共同期待更多精彩的会议议题。
编辑：嘉莉
4M号：SACN.SEC.19.10.12847e
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