重磅结果！RATIONALE 305中期分析：PD-L1表达人群率先达主
2022/3/2 中国医学论坛报
近日，百济神州公司宣布，RATIONALE 305研究中期分析结果中，PD-L1表达人群率先达到主要终点，获得阳性结果。RATIONALE 305研究是一项替雷利珠单抗联合化疗用于局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部癌一线治疗的全球多中心、随机、安慰剂对照、Ⅲ期注册临床试验。该研究中期结果提示，相较于安慰剂联合化疗，替雷利珠单抗联合化疗可给表达PD-L1的患者带来显著生存获益。
中山大学肿瘤防治中心主任徐瑞华教授作为RATIONALE 305研究的全球牵头研究者和研究指导委员会主席，近日接受报社视频访谈，围绕晚期胃癌诊治现状、RATIONALE 305研究独具匠心的研究设计及研究结果将对我国胃癌诊治临床实践带来的影响等话题发表宝贵看法。
徐瑞华教授：RATIONALE 305全球多中心研究喜获阳性结果，替雷利珠单抗联合化疗有望改写晚期胃癌临床实践
徐瑞华教授
医学博士、中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长
华南肿瘤学国家重点实验室主任、教授、博士生导师
中国临床肿瘤学会理事长
中国抗癌协会副理事长
中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员
中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员
Cancer Communications主编
研究生教材《肿瘤学》主编
专家采访视频
中国为胃癌高发国家之一，根据最新流行病学数据显示，中国胃癌发病人数接近全球一半，在男性中排名第二，女性中排名第四。且与日本、韩国等国家相比，中国患者多数发现时已为晚期，转移性疾病诊断比例明显更高。晚期胃癌的治疗仍以化疗为主，HER2阳性患者可选择靶向治疗，但80%以上患者为HER2阴性。前期基于CheckMate 649研究，纳武利尤单抗联合化疗被FDA和中国获批用于一线晚期或转移性胃癌的治疗，虽然生存期获得延长，但仍有亟待改进的空间，晚期胃癌治疗未满足临床需求巨大。
目前，替雷利珠单抗已获批多种适应症，针对晚期胃癌的Ⅲ期临床研究设计始于5年前，当时PD-1单抗在多个癌种的一线治疗中仍处于探索阶段，在胃癌中同样面临挑战。RATIONALE 305为全球多中心临床研究，在进行研究设计时，考虑到化疗是HER2阴性胃癌的标准一线治疗方案，其中亚洲和欧洲以奥沙利铂+卡培他滨为主，美国则多采用顺铂+5-FU方案，因此化疗方案允许奥沙利铂+卡培他滨和顺铂+5-FU两种治疗方式入组，试验组为替雷利珠单抗联合化疗，对照组为安慰剂联合化疗。RATIONALE 305研究由来自欧美、日本、韩国、中国等13个国家和地区的141家医院参与，是可代表全球不同地区临床需求的多中心研究，其中中国入组人数和国外入组人数各占一半，这也体现了百济神州在全球具有非常强的影响力。研究设置了患者地区来源、PD-L1表达水平、腹膜转移等多种分层因素，以PD-L1表达人群总生存(OS)和意向治疗分析(ITT)人群OS作为关键终点。在RATIONALE 305研究开展过程中，虽然经历了KEYNOTE 062研究失败使帕博利珠单抗联合化疗折戟胃癌一线治疗，但CheckMate 649研究获得阳性结果再次为PD-1单抗冲击胃癌一线带来更多信心。因此，为了使RATIONALE 305研究能更加客观、科学地反应研究结果，在研究开展过程中，召开了多次研究指导委员会会议，不断优化研究设计、样本量计算等，很荣幸在这个过程中得到众多国际同行和权威专家的大力支持，保障了研究顺利开展。
根据RATIONALE 305研究中期结果，PD-L1表达人群达到研究终点，获得成功，毫无疑问，替雷利珠单抗联合化疗将成为晚期胃癌的新一线标准治疗方案，为中国胃癌患者提供更多、更好的选择。更多结果仍有待进一步发表，相信这一联合方案会改变晚期胃癌的临床治疗实践。
RATIONALE 305研究获得成功也充分证明了我国制药企业不但能够开发出好药品，也具有实施全球战略，开展全球大型临床研究的能力。同时，优秀成果的获得更离不开研究者们为准确、客观、科学地把握研究方向，把控研究质量所做的努力。近年来，我国制药企业蓬勃发展，在以PD-1为代表的免疫治疗领域更是取得了长足的进步，临床研究可比肩国际，使我国新药研发进入新的历史阶段。本次RATIONALE 305获得阳性结果，未来将会使替雷利珠单抗联合化疗在国内乃至全球成为晚期胃癌的标准治疗方案，为我国制药企业走向国际树立标杆。同时，也为中国研究者打造国际学术影响力，获得国际认可奠定基础，可推动我国研究者在未来的原研创新药物及国际创新药物的全球研究中走向更高层，发挥中国学者的引领作用。
攻坚临床痛点，满足未尽之需；设计匠心独运，铸就更高价值
中国胃癌新发病例和死亡病例均居全球之首 [1]。晚期胃癌患者转移比例高、肿瘤负荷大，且常伴有营养不良，导致治疗耐受性下降，一线治疗时机尤为关键。对于晚期胃癌患者而言[2]，化疗仍是主要的一线标准治疗，但疗效有限，中位OS不超过1年[3]。临床迫切需要能带来长期生存希望的创新疗法。
作为民族品牌创新PD-1单抗，替雷利珠单抗RATIONALE 305研究中期分析主要终点阳性结果的获得，使其以更优的可及性、更具广泛性的循证价值、更具代表性的全球患者数据为该领域注入了新的生机，为临床带来了新的选择。
广泛性的循证价值离不开研究者匠心独运的设计。RATIONALE 305研究共纳入了来自全球13个国家和地区、141家中心的997例局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部癌患者，是目前民族品牌PD-1单抗中规模最大的全球多中心临床研究，并由中国专家担任全球牵头研究者和研究指导委员会主席。
入组患者按1:1随机分入研究组(替雷利珠单抗+化疗)和对照组(安慰剂+化疗)。为了高度契合真实世界临床中一线化疗方案的多样性，研究在两组中均同时允许奥沙利铂+卡培他滨和顺铂+5-FU两种化疗方案，使研究结果更具普适性参考价值。6个周期之后的维持治疗阶段，研究允许临床医生根据自己的评估、倾向和患者实际情况选择方案，更符合真实实践，并保证了受试者的最大获益。主要终点为ITT人群和表达PD-L1人群的OS。次要终点包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、安全性和生活质量。
基于近千例的大样本，除了可进行上述亚组分析外，RATIONALE 305研究还可提供免疫联合化疗方案获益程度的种族异质性和PD-L1表达及其他临床特征或者生物学标志等重要数据，为全球胃癌领域研究贡献宝贵资源。
显著生存获益，再证不凡实力；四大药学优势，更多潜力可期
在RATIONALE 205研究优异数据基础上，百济神州公司于2018年迅速启动了相应的Ⅲ期确证性试验——RATIONALE 305研究，收获了中期PD-L1表达人群率先达到主要研究终点的可喜结果。RATIONALE 205研究共纳入了15例局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部癌患者，予以替雷利珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨方案一线治疗，中位随访15.4个月时中位OS仍未达到，显示出持久的生存获益趋势，研究结果已于2020年6月20日发表于《临床癌症研究》(Clinical Cancer Research)杂志[4]。继Ⅱ期RATIONALE 205研究之后，Ⅲ期注册研究RATIONALE 305研究再次确证了替雷利珠单抗在晚期胃癌一线治疗中的确切疗效和良好安全性。
作为目前唯一成功改造Fc段的IgG4型PD-1抗体，替雷利珠单抗在广泛瘤种中的高效低毒表现离不开其创新的结构优化和独特的机制优势。其一，通过Fc段改造去除了与FcγR的结合能力，进而消除了抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP效应)，避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效[6-7]；其二，Fab段与PD-1结合位点面大，能够更彻底地阻断PD-1与PD-L1的结合，且与PD-1的解离速率慢、亲和力更高[7]；其三，终末半衰期约为26天，达到同类药物最高范围；其四，半数抑制浓度(IC50)和半数有效浓度(EC50)值均达到同类药物最低范围，抗肿瘤活性强。此外，相关研究显示，相较于其他PD-1单抗，替雷利珠单抗的肿瘤超进展风险更低[8-9]。
目前替雷利珠单抗已在国内获批多个瘤种的多项适应症，并取得了一系列积极探索成果。胃癌领域，早在包含晚期多瘤种的Ⅰ/Ⅱ期RATIONALE 102研究中，替雷利珠单抗就在胃癌后线治疗中初露锋芒，ORR达17%，显示了良好的抗肿瘤活性[10]。Ⅱ期RATIONALE 209研究中也纳入了微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)的经治晚期胃癌患者，替雷利珠单抗治疗ORR达50%[11]。
RATIONALE 305研究中期PD-L1表达人群阳性结果的获得是替雷利珠单抗在肿瘤领域的又一重大突破，随着随访期的延长，研究全人群结果也令人期待。未来，替雷利珠单抗及其循证证据还将为中国以及全球的晚期胃癌治疗格局优化注入新的动能，为广大胃癌患者带来新的获益希望。
参考文献
[1] Hyuna Sung，et al. CA Cancer J Clin，2021，71(3):209-249.
[2] Kohei Shitara, et al. Gastric Cancer，2021，24(4): 780–789.
[3] Bang Y J, et al. The Lancet, 2010, 376(9742): 687-697.
[4] Jianming Xu, et al. Clin Cancer Res，2020 Jun 19.
[5] Zhang T,et al.Cancer Immunol Immunother，2018，67(7):1079-1090.
[6] Dahan R, et al. Cancer Cell，2015，28(3):285-295.
[7] Arlauckas SP,et al.Sci Transl Med，2017，9(389).
[8] Sasaki A，et al. Gastric Cancer，2019，22:793.
[9]Aoki M, et al. 2019 ESMO Open 4: 000488.
[10] Lin Shen, et al. J Immunother Cancer，2020，8(1):e000437.
[11] Jian Li, et al. RATIONALE 209.
源网页 http://weixin.100md.com
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