JITC | 黄韬团队报道TSH-TSHR轴促进肿瘤免疫逃逸
2022/3/16 17:00:00 中国医学论坛报

     引言

     近年来，随着免疫系统在抵御肿瘤发展中的认识逐渐深入，研究发现肿瘤可以通过一系列手段逃脱免疫系统的监控，而激素正是其中的方法之一。激素可以直接作用于免疫细胞，影响其对肿瘤相关抗原的免疫应答^[1]。然而，以前的研究主要集中在类固醇激素的免疫作用上，包括雌激素、孕激素等，而糖蛋白激素的研究相对较少。其中，促甲状腺激素 (TSH) 是一种主要由垂体分泌的糖蛋白激素，可结合甲状腺表面的TSH受体(TSHR)，生成甲状腺激素。已知TSH可以促进分化型甲状腺癌(DTC)的增殖侵袭，但关于TSH在肿瘤免疫逃逸方面的作用尚缺乏研究。

     2022年2月，来自华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科的黄韬教授课题组在Journal for ImmunoTherapy of Cancer (IF: 13.751)上在线发表题为TSH-TSHR axis promotes tumor immune evasion的研究论文。该研究揭示了TSH-TSHR 轴促进甲状腺癌和胶质瘤的免疫逃逸，联用TSH抑制治疗和联合免疫检查点阻断是有效的治疗策略。

     研究背景

    

     TSH是一种非共价连接的异二聚体糖蛋白，由α和β亚基组成，分别由TSHA和TSHB基因编码。TSHβ亚基有两种不同的剪接变体，全长的TSHβ(TSHβ1)主要由垂体细胞产生。相比之下，由免疫细胞表达释放的TSHβ2则是由截短但具有生物学功能的部分组成^[2]。本研究从甲状腺癌的免疫微环境出发，基于单细胞测序数据，分析发现单核来源的树突状细胞(moDC)高表达TSHA；体外实验验证了moDC高表达TSHα和TSHβ2，能分泌完整的TSH，且DTC患者体内的moDC具有更强的TSH分泌能力。

     研究结果

    

     在明确肿瘤微环境中TSH的来源后，作者开始研究TSH对肿瘤的效应。首先基于TCGA数据库和细胞实验筛选出甲状腺癌和神经胶质瘤高表达TSHR，而乳腺癌表达水平较低。moDC分泌的TSH可以促进甲状腺癌和神经胶质瘤细胞增殖、迁移和侵袭，用TSHR抑制剂可以阻断这个效应。在低表达TSHR的乳腺癌细胞中过表达TSHR时，moDC具有了促瘤效应。

     接着，作者探索了TSH的免疫效应。转录组测序和细胞实验发现moDC培养上清可以促进甲状腺癌和神经胶质瘤细胞高表达一系列免疫检查点分子[特别是程序性死亡蛋白配体-1( PD-L1)]；肿瘤内moDC的浸润与这些免疫检查点分子的高表达均显著相关，这说明moDC具有诱导肿瘤细胞表达PD-L1的能力。后续的细胞共培养试验也证明moDC可以通过释放TSH，促进肿瘤细胞高表达PD-L1。而肿瘤也可以通过高表达TSHR，来抵抗T细胞的杀伤能力。然后作者深入解析了TSH-TSHR轴诱导肿瘤细胞表达PD-L1的分子机制，基于一系列实验后发现：肿瘤细胞表面的TSHR激活后，可以启动下游的AC-PKA-JNK信号级联，磷酸化c-JUN转录因子，启动PD-L1的转录。

     最后，作者探索能否通过靶向TSHR来阻断肿瘤免疫逃逸。体内实验显示，TSHR抑制剂可以抑制肿瘤细胞和髓系细胞表达PD-L1，减少调节性T细胞，促进T细胞表达IFNγ和颗粒酶B，从而激活抗肿瘤免疫。联用TSHR抑制剂可以显著增加PD-1抑制剂的疗效。

     研究启示

    

     本研究首次发现了肿瘤微环境内moDC分泌的TSH可以经AC-PKA-JNK-c-JUN通路，促进肿瘤细胞高表达PD-L1，介导甲状腺癌和神经胶质瘤的免疫逃逸 (图1)。基于口服甲状腺素(如L-T?)的TSH抑制治疗是分化型甲状腺癌患者术后的常见治疗方式，可以降低肿瘤复发、改善患者生存率以及提高生存质量。本研究发现，TSHR抑制治疗和PD-1抑制剂具有协同作用，这为晚期或者复发转移的分化型甲状腺癌提供了新的治疗思路。同时，本研究也提示了在其他高表达TSHR的肿瘤(如神经胶质瘤)中应用TSH抑制治疗的可能性。

    

     图1

     华中科技大学附属协和医院的吴政昊博士和席子涵博士为本文共同第一作者，黄韬教授和王顺涛医生为本文通讯作者。

     原文链接：https://jitc.bmj.com/lookup/doi/10.1136/jitc-2021-004049

     参考文献

     [1]?zdemir B C, Dotto G. Sex Hormones and Anticancer Immunity[J]. Clinical cancer research, 2019,25(15):4603-4610.

     [2]Kleinau G, Neumann S, Grüters A, et al. Novel Insights on Thyroid-Stimulating Hormone Receptor Signal Transduction[J]. Endocrine Reviews, 2013,34(5):691-724.

     黄韬

     教授，博士研究生导师

     华中科技大学附属协和医院外科教研室 主任

     华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科 主任

     中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会副主委

     中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会副主委

     中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会临床研究学组组长

     中华医学会外科学分会甲状腺及代谢外科学组委员

     中华医学会肿瘤学分会甲状腺肿瘤专业委员会委员

     中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会常委

     中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

     湖北省临床肿瘤学会甲状腺癌专委会主委

     湖北省抗癌协会甲状腺癌专委员会副主委

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