例精图治优秀病例展映丨第六期：一例肢端肥大症患者奥曲肽转换兰瑞肽用药的诊治体会
2022/7/26 17:41:00 中国医学论坛报
肢端肥大症(下文简称“肢大”)是一种起病隐匿的慢性进展性内分泌代谢性疾病，我国临床医生对该疾病的认知和规范化诊疗都在经验积累中，为此中国医学论坛报开展“例精图治——肢端肥大症优秀病例展映”项目，旨在通过分享生长抑素类似物类药物在中国临床使用的优秀病例，提升医生对肢大的疾病认知、强化多学科合作、并促进肢大患者的规范化治疗。
第六期，我们有幸邀请到青岛大学附属医院袁鹰教授担任点评嘉宾，青岛大学附属医院孙晓方教授分享优秀诊疗病例，现将精彩内容整理如下，供您讨论、批评和指正!
孙晓方 教授
副教授、博士
青岛大学附属医院医务部副主任
青岛大学附属医院内分泌与代谢性疾病科副主任
毕业于北京协和医学院，美国哈佛医学院访问学者
中华医学会糖尿病学分会糖尿病营养学组委员
中华医学会内分泌学分会垂体学组委员
山东省老年医学学会内分泌专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会青年委员
山东省医师协会青春期健康与医学专业委员会委员
山东省医师协会内分泌科医师分会性腺内分泌亚专业委员会委员
青岛市内分泌专业委员会委员
孙晓方教授病例分享视频
关键信息一览：
1.肢大患者术后未达生化缓解时，建议接受生长抑素受体配体(SRLs)等药物治疗。治疗过程中需定期监测IGF-1及GH水平，及时调整药物剂量及用药间隔[1-2]。
2.本例患者接受奥曲肽LAR(20mg 肌肉注射 4周1次)治疗的第13个月，GH高至12ng/mL，IGF-1达408.6ng/mL；遂奥曲肽LAR剂量增加剂量至30mg 4周1次，期间GH波动可高达8.81ng/mL，IGF-1达343~382ng/mL。之后转换为兰瑞肽ATG(120mg 皮下注射 4周1次)，3个月后GH即降至2.94ng/mL，IGF-1降至244ng/mL。
3.研究显示，兰瑞肽ATG可快速降低肢大患者生化水平，且注射方便、疼痛感较低[3-4]。
袁鹰教授
青岛大学附属医院内分泌科
教授、主任医师、硕士生导师
中华医学会山东省内分泌学会委员
中华医学会生长发育与行为医学委员会委员
青岛市内分泌学会糖尿病分会副主任委员
Diabetes Care中文版编译及编委
从事内分泌医疗、教学及科研工作30余年，对难治性高血糖、垂体及性腺疾病、甲状腺疾病等诊治经验丰富
承担国家级课题2项，多次获省、市级科技进步奖，在研课题3项
主编著作三部，并于核心期刊发表论文60余篇论文，其中SCI收录10篇
袁鹰教授病例点评视频
专家点评：
至内分泌科诊治的肢大患者主要可分为两大类，其一为因各系统临床症状就诊的患者，其二为在神经外科术后至内分泌科监测和控制生化水平的患者。
对于肢大患者，需注意漏诊风险。肢大实际上是罕见病中的多见病，高水平的GH和IGF-1促进骨骼及软组织增生，可累及患者全身多器官，引起各个系统的不适和症状，如肢体和面容的改变(鼻翼增宽、嘴唇增厚、舌体肥厚等)、心血管系统症状(高血压、糖代谢异常等)、呼吸系统症状(睡眠呼吸暂停综合征等)、神经系统症状(肿瘤压迫导致的头痛、视觉功能异常等)。因此，肢大患者初次就诊的科室分布较广，转至内分泌科就诊时往往已症状非常典型，存在漏诊或治疗延误。
本例患者的诊断就存在一定延误，月经紊乱8年，肢端粗大、间断头痛4年后，才通过影像学检查确诊为肢大，开始治疗。这时患者年仅20岁，外貌已发生改变，非常遗憾未能及早诊断并予以治疗。
手术后药物治疗必要性不可忽视。手术是垂体生长激素瘤的首选治疗方案，但对于具有侵袭性的大腺瘤、血管包绕较紧密的肿瘤等，手术可能难以切除彻底，部分患者存在肿瘤残余，不能达到生化缓解；甚至复发，需二次手术。对于此类术后未达生化缓解，或拒绝、不具备二次手术条件的患者，需要内分泌科进一步给予药物治疗，依据指南推荐，SRLs是首选药物之一[1,2]。SRLs主要包括兰瑞肽ATG和奥曲肽LAR，在治疗过程中，需定期监测GH和IGF-1水平，及时调整用药剂量[1,2]。如果足量用药后仍未能达标，则应考虑与其他药物联用或进行放疗。
本例患者于2015年8月27日行经鼻蝶入路垂体腺瘤切除术，术后3月患者月经恢复，实验室检查示空腹GH从术前17.44 ng/mL降至了5.39ng/mL，IGF-1从术前598ng/mL降至了240ng/mL，生化未完全缓解。遂建议启动SRLs治疗，但患者因个人原因未接受治疗。
术后1年，因生化持续未达标且有升高，患者开始接受兰瑞肽微球PR(40mg 皮下注射 2周1次)治疗，GH和IGF-1较治疗前有了明显降低，随机GH维持在2~5 ng/ml，IGF-1维持在201~242 ng/ml，生化水平虽未降至随机GH<1 ng/ml，但患者临床症状均已改善。后又因个人原因暂停用药2年，于2019年2月再次启动SRLs治疗，方案为奥曲肽LAR 20mg 肌肉注射 4周1次。在2019年2月至2020年3月奥曲肽LAR维持治疗期间，患者生化控制尚可，随机GH维持在3~6 ng/ml，IGF-1维持在238~323 ng/ml。2020年3月复查示GH升高至12ng/mL，IGF-1升高至408.6ng/mL。遂增加奥曲肽LAR剂量为30mg 4周1次，但GH和IGF-1水平仍较高。
袁鹰教授分析患者奥曲肽LAR治疗期间GH和IGF-1升高的原因可能有以下两点：①奥曲肽LAR为微球制剂，注射时可能出现针头堵塞的情况，导致不能全剂量给药；②患者接受奥曲肽LAR治疗一段时间后，其对药物的敏感性可能下降，此时需要考虑增加药物剂量/缩短用药时间间隔、联合用药或换用药物。
兰瑞肽ATG有效控制患者生化水平，提高治疗满意度。在奥曲肽LAR即便增大剂量疗效仍不佳后，患者于2021年3月开始转换为兰瑞肽ATG(120mg 皮下注射 4周1次)治疗，3月后复查GH降至2.94ng/mL，IGF-1降至244ng/mL，评估基本达临床生化缓解。而且兰瑞肽ATG仅需皮下深层注射，患者自述注射疼痛感不明显，长期用药的依从性较高[5]。
自2022年1月开始，患者兰瑞肽ATG的注射间隔拉长至6周1次，目前在定期随访过程中。未来如果患者GH和IGF-1再次呈现缓慢升高的趋势，可以考虑将注射间隔缩短至4周，以保持良好的疗效。
此外，值得讨论的一点是，本例患者启动SRLs治疗后，临床症状缓解、IGF-1达标，但GH却一直未达到<1 ng/ml的目标。应如何看待GH和IGF-1不一致的现象？GH和IGF-1检测指标的变化与患者全身状态、肝肾功能、检测手段等有关。IGF-1由GH刺激肝脏产生，是直接反映外周疾病活动情况的重要指标。我们认为对于IGF-1持续达标、GH仅较正常水平稍偏高、影像学无复发迹象、全身症状控制良好的患者，也可判定为临床状态已达标。
点评小结
综上，该病例有以下几个观念
值得借鉴或思考
应重视肢大的早诊早治，以避免GH增高带来的外观改变或器官功能障碍。
术后药物治疗是助力生化缓解的重要手段，对于手术切除不彻底的患者更是如此。
对于应用奥曲肽(30mg 肌肉注射 4周1次)疗效不佳的患者，换用兰瑞肽ATG(120mg 皮下注射 4周1次)可能是有效的策略之一。
对于GH和IGF-1不一致的情况，应综合患者多方面信息评估疾病控制情况。
6.Giustina A, et al. J Clin Endocrinol Metab.2017;102(7):2454-2464.
参考文献
1.中国垂体腺瘤协作组. 中华医学杂志. 2021,101(27): 2115-26.
2.中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志. 2020.36(9):751-60.
3.Caron PJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(4):1282-90.
4.Salvatori R, et al. Pituitary. 2010; 13(2): 115-22.
5.索马杜林(醋酸兰瑞肽缓释注射液(预充式))产品说明书.批准日期2020年5月18日
编辑整理丨中国医学论坛报 筱维
审批号:SOM-CN-001315，有效期至2024年07月
仅供医学和药学专业人士阅读
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