权威时刻 | 张旭院士、叶定伟教授、邢念增教授：达罗他胺新适应症获批，“以患者为中心”引领mHPSC联合治疗新方向
2023/3/17 18:18:15 中国医学论坛报
2023年3月16日，根据国家药品监督管理局(NMPA)官网公示信息，新型雄激素受体抑制剂(ARi)达罗他胺(商品名：诺倍戈?)正式获批新适应症，用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)，这意味着中国mHSPC治疗迎来了一个新的重要选择。
NMPA官网截图
值此达罗他胺开启中国mHSPC治疗新纪元的特殊时刻，解放军总医院张旭院士，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授，中国医学科学院肿瘤医院邢念增教授围绕学界现今关注的达罗他胺新适应症获批、提高mHSPC高质量生存获益等热点话题给出了精彩阐述。
mHSPC治疗临床焦点：
如何实现生存与生活更优保障
近年来，我国前列腺癌发病率及死亡率呈现持续增长趋势 [1]，我国超过50%的前列腺癌患者初诊即存在转移 [2]， 形势不容乐观。既往未接受过ADT治疗的转移性前列腺癌大多为mHSPC，如若在mHSPC阶段未得到良好的救治，mHSPC将很快进展至转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，年全因死亡率由16%骤升至56% [3]。延缓进展至mCRPC，提高mHSPC患者生存获益，成为我国mHSPC治疗选择的重要目标。
ADT联合新型内分泌治疗(NHT)/化疗已逐渐成为mHSPC的标准治疗方案 [4~6]。当前，已有多种新型内分泌药物(包括新型ARi、新型雄激素合成抑制剂等)在中国上市用于治疗mHSPC。尽管新型内分泌药物不断上市，但是癫痫、皮疹等毒副作用始终困扰着患者临床医生，寻求更安全的治疗方案，不新增其他不良反应，使前列腺癌患者能像健康人群一样享有高质量的生活水平，成为临床医生制定用药方案时考虑的重点。与此同时，面对更高的肿瘤负荷以及疾病进展，单纯NHT+ADT已无法满足mHSPC治疗需求，探索优化mHSPC联合治疗方案成为增加mHSPC患者生存获益的突破口。
如今“以患者为中心”已是医者的初心使命，保障患者有生活质量的提高生存获益，已经成为mHSPC联合治疗的关键治疗目标。在此背景下，如何对多种治疗手段进行合理的排兵布阵，实现延长mHSPC患者生存时间、提高患者生活质量双重目标，成为中国临床医生探讨的焦点。
OS获益排名第一，
达罗他胺交出高质量长生存的满意答卷
鉴于已有的联合治疗方案尚未满足mHSPC的关键治疗目标，研究者在探索优化联合治疗方向道路上砥砺前行，ARASENS研究领先交出满意答卷。ARASENS研究 [7]是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估达罗他胺联合疗法有效性和安全性，研究重要成果对mHSPC领域产生了深远影响，值得深入剖析。
ARASENS研究所采用的二联起始、三联加用的治疗策略，为mHSPC联合疗法提供了新思路。ARASENS研究中，患者入组后开始使用达罗他胺二联治疗，随后研究者在6周内自行决定多西他赛的首个治疗周期，完成多西他赛治疗周期后，继续使用达罗他胺二联治疗，整个二联方案占总用药疗程91.5%，至数据截止时，仍有46%患者坚持达罗他胺使用二联方案。值得关注的是，达罗他胺药品说明书提到，对于接受二联起始、三联加用治疗策略的mHSPC患者，在开始达罗他胺治疗的6周内给予第1个周期的多西他赛，即使多西他赛治疗周期出现延迟、暂停或终止，达罗他胺给药也应持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。
ARASENS研究结果显示，达罗他胺方案降低mHSPC患者32.5%的死亡风险。值得注意的是，这是在ADT+化疗治疗已经带来不错的生存获益的基础上，以其为对照而获得的更进一步获益。纳入ARASENS研究在内的一项Meta分析[8]结果显示，达罗他胺治疗mHSPC总人群OS获益目前排名第一。
ARASENS研究中，
达罗他胺降低总人群死亡风险32%
Meta分析结果显示，
达罗他胺治疗mHSPC总人群OS获益目前排名第一
ARASENS研究次要终点数据表明，达罗他胺在至CRPC的时间、至疼痛进展时间(TPP)、无症状性骨骼事件生存期等次要终点也均有获益，且耐受性良好，未额外增加安全性风险。ARASENS研究亚组分析结果 [9]显示，高/低瘤负荷人群获益与总人群一致。这些数据意味着，对患者来说，达罗他胺不仅是单纯延长了生存时间，更是带来了有生活质量的生存时间。
分子结构独特优化，
为达罗他胺生存和生活双重获益强基固本
阿比特龙虽是第一个进入临床研究用于治疗mHSPC的新型内分泌药物，但需要长时间联用糖皮质激素，这带来了较多代谢方面的并发症问题 [10]，无需联用激素的新型ARi逐渐成为mHSPC联合治疗的更好选择。
目前进入中国临床用于治疗mHSPC的新型ARi药物共有4种，这4种药物虽同属新型ARi药物，但其在分子结构上的不同带来了其在临床治疗中的表现各不相同。
4种新型ARi药物的分子结构
为了有效地提高疗效和安全性，达罗他胺药物分子结构进行了改良和创新，其分子结构与其他新型ARi有本质的区别。恩扎卢胺和阿帕他胺是基于同一先导化合物，由同一实验室、同一团队研发，分子结构相似度较高 [11,12]，瑞维鲁胺结构上与结构也与恩扎卢胺类似 [13]。首个直接对比达罗他胺、恩扎卢胺、阿帕他胺的大型真实世界研究——DEAR研究[14]中期结果显示，达罗他胺强效安心用药长达33个月，中位无转移生存期/有效用药时间是其他ARi近2倍；达罗他胺具有更低因不良事件出现停药或转移比例，是其他新型ARi约1/2。
达罗他胺的分子结构与其他新型ARi的区别如下：
● 达罗他胺独特的分子结构(独有的柔性连接子和极性基团)，使其拥有更强的AR亲和力 [15,16]，是其他新型ARi的9倍 [17,18]，达罗他胺对肿瘤抑制作用更强；并且，达罗他胺更少与药物发生相互作用[19]，便于前列腺癌全程管理；
● 达罗他胺深入改良了其他新型ARi的分子结构，血脑屏障通过率更低(是其他新型ARi的1/10) [20~22]、更少诱发免疫反应，皮疹、中枢不良反应等副作用发生率更低[23]，临床用药更安心。
达罗他胺在分子结构上的重要创新和改良，为其ARASENS研究中取得优越成绩夯实基础，助力达罗他胺率先交出了生存时间和生活质量双重获益的更优答卷。
国际研究蕴含中国力量，
达罗他胺携双重获益回应医者初心
ARASENS研究是一项国际大型临床试验，其研究成果为全球mHSPC患者带来了更强效、安全的标准治疗方案，多次荣登美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会(ASCO-GU)大会，并发表于《新英格兰医学杂志》(影响因子：176)。目前，ARASENS研究文献成为医疗专业人员在线阅读最高出版物中的前5%，国际影响力巨大。深入分析此项研究发现 [7]，在其所囊括的200多个国家的人群中，亚裔人群超过30%，入组中国患者超200例，研究成果同样可为中国mHSPC治疗提供高质量循证依据。我国广大临床工作者有充足的信心将达罗他胺用于治疗中国mHSPC，为患者带来更优生活质量的长生存获益。
达罗他胺联合疗法已成为当前最有希望为mHSPC患者带来最佳生存获益的系统治疗策略 [24]。同时，凭借此次治疗mHSPC新适应症获批，达罗他胺将覆盖前列腺癌全病程，惠及更多前列腺癌患者，助力实现“健康中国2030”战略目标。
当前，达罗他胺已在国内在非转移前列腺癌、转移性前列腺癌两大领域获批适应症，将为中国前列腺癌全程管理贡献一份力量。达罗他胺也是当前国内外药物研发的研究热点，在近期召开的2023 ASCO-GU上，达罗他胺重磅公布了其12项研究成果，引发学界热烈讨论。目前，在前列腺癌领域，达罗他胺有 5 项 III 期临床研究正在有序推进，预期未来还将有更多临床研究陆续开展。
专家简介
张 旭 院士
主任医师、教授、博士生导师
中国科学院院士
解放军总医院泌尿外科医学部主任
中华医学会泌尿外科分会候任主任委员
中央保健委员会专家组成员
《微创泌尿外科杂志》主编
叶定伟 教授
复旦大学附属肿瘤医院副院长
泌尿外科学科带头人、泌尿肿瘤MDT首席专家
上海市泌尿肿瘤研究所所长、复旦大学前列腺肿瘤研究所所长
中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会(CACA-GO)主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)前列腺癌专委会主任委员
中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会主任委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会(CACA-GU)前任主任委员
中华医学会泌尿外科学分会(CUA)肿瘤学组副组长
兼中国前列腺癌研究协作组(CPCC)主任委员
CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员
CSCO肾癌专委会副主任委员和CSCO免疫治疗专委会副主任委员
上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会主任委员
NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长
NCCN前列腺癌、肾癌和膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员
晚期前列腺癌圣加仑共识专家委员会委员
亚太前列腺癌学会(APPS)候任主任委员
亚太冷冻外科学会副会长
主持国家级、省部级科研基金60余项
发表论文676篇(SCI 402篇)
主编、主译专著9本、发明专利32项
以第一完成人获上海市科技进步一等奖2项
教育部科技成果一等奖二等奖各1项、上海市医学科技奖一等奖1项
中华医学科技奖二等奖和中国抗癌协会科技奖二等奖各1项
获选国家卫健委有突出贡献中青年专家
吴阶平泌尿外科医学奖、药明康德生命化学研究奖、上海市领军人才
上海市优秀学科带头人、上海工匠称号
全国卫生计生系统先进工作者称号、享受国务院特殊政府津贴
邢念增 教授
主任医师、博士研究生及博士后导师
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院副院长
泌尿外科主任、山西医院总院长
全国政协委员、“百千万人才工程”国家级人才
国家＂有突出贡献中青年专家“
国之名医、“吴杨奖”获得者、享受国务院特殊津贴
中国医师协会泌尿外科医师分会会长
中华医学会泌尿外科分会委员兼副秘书长
全球华人医师协会理事兼泌尿分会副会长
中华腔镜泌尿外科杂志副总编
亚洲机器人泌尿外科协会(ARUS)委员
中华泌尿外科杂志常委编委、J of Urol编委、UroPrecision主编
END
参考资料：
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源网页 http://weixin.100md.com
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