【关注CTIT，护航抗癌录】一例乳腺癌合并肝硬化新辅助治疗患者CIT防治案例解析
2023/3/24 17:12:00 中国医学论坛报
CTIT，即肿瘤治疗所致血小板减少症，是多数肿瘤患者治疗道路上不可避免的“绊脚石”，在乳腺癌治疗中也是如此。放化疗、靶向药物及免疫药物是乳腺癌治疗的重要武器，但其引起的骨髓抑制所导致的血小板计数降低，可能导致治疗推迟或减少剂量，还可能导致患者出血、甚至死亡等不良结局。如何做好CTIT患者的管理显得尤为重要。本文中，浙江大学医学院附属第一医院邵婉婷医师分享一例乳腺癌合并肝硬化患者新辅助化疗期间经历CTIT的诊疗经过，浙江大学医学院附属第一医院魏海燕教授就患者抗CTIT过程予以点评。
病例分享者简介
病例介绍
1病历资料：
基本情况：患者，女，46岁
我院初次就诊日期：2022年10月
主诉：确诊右乳癌1月。
现病史：患者1个月前发现右乳肿物，约拳头大小，遂于当地医院就诊，行乳腺彩超提示右乳肿物，BI-RADS 5类。于当地医院行右乳肿物穿刺活检术，术后病理提示：浸润性乳腺癌，IHC提示HR阳性/Her2阴性型，Ki-67 18%。
专科查体：双乳对称，右乳中央区可触及一个肿块，质硬，约6cm，界限不清，活动度差，右侧乳头牵拉明显，左乳未触及明显肿物。双侧腋下及锁骨上未触及肿大淋巴结。
辅助检查：
乳腺彩超：右乳外上象限近乳头处探及一结节，约3.1*1.6cm，边界不清，形态不规则，内探及多枚强光点；双侧腋下可探及多枚淋巴结样回声，右乳较大约1.0*0.7cm，皮髓质分界清。诊断：右乳肿物，BI-RADS 5类；双侧腋窝多发淋巴结探及。
PET/CT检查：右乳外侧象限软组织密度结节影，FDG代谢增高，考虑乳腺癌；肝硬化、脾大；余未见明显异常。
右乳肿物穿刺：右乳肿块乳腺浸润性导管癌(非特殊类型，WHO II级)，免疫组化：ER(中等80%+)，PR(强90%+)，Her2(1+)，Ki-67(20%+)。
乙肝表面抗原：阳性2947.77 IU/Ml; 乙肝e抗原：阳性620.98 S/CO; 乙肝核心抗体：阳性7.24 S/CO; 乙肝e抗体及表面抗体均阴性。
乙肝病毒DNA定量：1.69*106 IU/mL
血常规、凝血及肝功能未见明显异常。
临床诊断：右侧乳腺癌(非特殊类型，cT2N0M0，IIA期)、Luminal B 型(HR阳性Her2阴性)、绝经前女性。
2诊疗经过：
本例患者确诊为乳腺癌IIA期，肿瘤直径约3cm，但考虑触诊范围较大，且乳头牵拉明显，部分皮肤受侵犯，辅助检查提示右腋窝淋巴结有转移可能性。综上考虑，建议患者行新辅助化疗，EC-T方案八个周期(表柔比星+环磷酰胺，序贯多西他赛)，化疗后拟行手术治疗。患者为慢性乙型肝炎患者，影像学提示肝硬化、脾大。因此，在新辅助化疗同时行乙肝抗病毒药物治疗。
图1.患者治疗经过
患者于2022.10.19进行第一周期联合化疗，方案为表柔比星联合环磷酰胺，化疗后第二天因鼻血急诊入院，血常规提示骨髓抑制 IV度，白细胞 0.52×109/L、血红蛋白109g/L、血小板30×109/L，立即行升白、抗感染及海曲泊帕升血小板治疗。5天后骨髓抑制好转，血常规提示中性粒细胞2.61×109/L、血红蛋白86 g/L、血小板36×109/L。随后患者出院，并在院外继续海曲泊帕口服治疗1周，血小板继续升高至88×109/L。
第一周期化疗后骨髓抑制已缓解，患者如期进行第二周期治疗。但考虑曾出现CTIT，且合并肝硬化、脾大，建议在第二周期化疗前口服海曲泊帕预防CTIT。但患者因经济因素未接受预防治疗方案，于2022.11.3进行第二周期联合化疗，方案及剂量同前。化疗结束后再次出现CTIT，血小板43×109/L。予海曲泊帕5mg口服治疗10天后好转，血小板升至78×109/L。此后，患者每周期化疗前5天口服海曲泊帕5mg二级预防CTIT，血小板基本稳定，后续化疗无延迟，目前已结束八个周期治疗，拟行手术。
图2.升血小板治疗过程
诊疗思考
乳腺癌新辅助化疗概念从提出到临床实践已经证明合适的新辅助化疗方案不仅能提高患者的近期疗效，还能提高无进展生存期以及总生存率，但患者获益的前提是患者并未因为严重骨髓抑制等不良反应中断或延迟化疗计划。目前乳腺癌化疗多采用以蒽环类为主的联合化疗方案[1]，相关研究显示蒽环类联合环磷酰胺序贯紫杉醇类等方案骨髓抑制发生率更高，并且化疗药物毒性随着治疗周期的增加呈现累计效应。即使同一化疗方案，随着疗程增加，化疗药物剂量累计造成持续骨髓抑制，对于同一患者后期引起的CTIT可能愈加严重[2]。因此良好的支持方案可为化疗全程保驾护航，争取最大获益。
本例乳腺癌患者伴有肝炎，检查提示肝硬化及脾肿大，本身血小板减少症在慢性肝病患者中非常常见，其目标干预值尚未明确，治疗效果预期较差，临床普遍将血小板>50×109/L 视为大部分侵入性操作的安全阈值。对于该类患者的升血小板治疗，一方面要考虑多周期的化疗后出现骨髓抑制的风险和严重程度更高，同时要考虑升血小板疗效和预期可能更低同时还要考虑到药物治疗应避免肝毒性强的药物。《肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理专家共识》推荐，对于合并肝病的肿瘤患者，若出现CTIT需使用升血小板药物治疗时，优先使用对肝功能影响较小的药物[3]。因此，合并肝硬化脾功能亢进的患者升血小板治疗应制定个体化防治策略[3]。
海曲泊帕是我国自主研发的新型第二代小分子、口服、非肽类TPO-RA，相较于第一代TPO-RA，海曲泊帕的结构有所升级，具有更低的肝肾毒性及更强的升血小板效果。本例患者通过海曲泊帕的升板治疗，患者血小板达到安全稳定的状态。尤其多周期连续的二级预防策略，很好地支持了多周期化疗并避免出血事件再次发生。
本例启示我们海曲泊帕可作为化疗支持方案，在CTIT的治疗及预防中表现良好的效果，有望帮助更多患者接受足剂量、足疗程化疗。
病例点评专家简介
病例点评
Q1：CTIT严重影响着肿瘤患者的治疗和预后。请您谈一谈，目前乳腺癌新辅助治疗领域诊疗现状是怎样的？哪些治疗可能引起CTIT？
魏海燕教授：在乳腺癌治疗中，新辅助治疗可降低肿瘤临床分期，提高切除率和保乳率，为早期乳腺癌患者带来诸多获益。但骨髓抑制、血小板减少等治疗相关不良反应常常影响方案执行，严重影响患者的生存及生活。
不同类型乳腺癌新辅助治疗方案不尽相同[1]：对于HER-2阳性乳腺癌患者，新辅助治疗方案首选TCbHP方案(紫杉类+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)，研究表明该方案≥3级CTIT发生率为5%[4]；三阴性乳腺癌患者新辅助治疗可采用蒽环联合紫杉类(TAC)方案或紫杉联合铂类(TP)方案，任何等级的CTIT发生率分别为2.3%和20.5%[5]；而对于新辅助化疗不敏感的激素依赖型绝经期乳腺癌患者可考虑新辅助内分泌治疗。此外，PARP抑制剂是较常见引起血小板减少症的靶向药物，应格外注意CTIT的发生[2]。放射治疗易引起骨髓抑制，且随放疗持续进行而不断积累，使血小板降低。因此良好的支持方案可保证抗肿瘤治疗顺利进行，给予按时、足量的药物才能达到最佳疗效。
Q2：本例患者为乳腺癌患者，临床分期为cT2N0M0 IIA期，伴有慢性乙型肝炎肝硬化，接受乳腺癌新辅助化疗后反复出现血小板减少，您认为这其中的原因可能是什么？
魏海燕教授：CTIT 的发生机制包括血小板生成减少、血小板破坏增加和血小板分布异常[2]。本例患者为乳腺癌伴慢性乙型肝炎肝硬化，接受EC-T方案新辅助化疗后反复出现血小板减少，可能原因包含以下2点：
其一，化疗导致CTIT。化疗药物在消灭肿瘤细胞的同时也会导致骨髓中造血干细胞损伤，使巨核细胞生成减少。同时，化疗可能影响巨核细胞的增殖和分化，导致血小板生成减少。此外，化疗药物还会直接影响凋亡信号蛋白，导致血小板凋亡。
其二，肝硬化导致血小板减少。慢性乙型肝炎肝硬化可引起门脉高压，脾静脉回流阻力增加且门静脉压力逆传到脾，使得脾脏被动淤血性肿大，脾脏阻滞及破坏血小板，导致血小板数量减少；肝硬化患者肝细胞损伤严重，肝脏合成蛋白能力下降，TPO生成减少，进一步导致血小板减少。
因此，本例患者血小板减少的致病因素复杂，涉及抗肿瘤治疗及肝硬化并发症等多个方面。
Q3：您如何看待本患者的血小板减少处理？
魏海燕教授：本例患者接受新辅助化疗后出现IV度骨髓抑制，血小板30×109/L并伴有鼻出血，诊断为重度CTIT，应及时给予升血小板治疗。
目前，针对血小板减少的干预措施主要包括输注血小板和给予促血小板生长因子两大类。发生重度CTIT伴出血时应考虑输注血小板，但此方法成本较高，且长期输注血小板易产生血小板抗体，同时，血小板输注可能带来感染获得性传染病毒疾病的潜在风险。《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南(2022)》[3]中 ，对于CTIT有出血的患者，建议给予TPO-RA治疗(二级推荐)。因此，选择给予本例患者海曲泊帕升血小板治疗。在患者出现CTIT后，首选海曲泊帕进行升血小板治疗，经过5天治疗后血小板显著升高。相关研究显示，海曲泊帕可有效预防高龄、高风险肿瘤患者发生CIT[6]。
对于接受化疗的患者，应额外警惕化疗药物剂量累计引起的持续骨髓抑制。本例患者在新辅助治疗中反复出现血小板减少，因此在治疗中，应加强CTIT二级预防。故从化疗第三周期起，化疗前5天予海曲泊帕5mg，化疗结束后血小板维持稳定，疗效满意，后维持二级预防至化疗结束，为新辅助化疗的顺利完成提供了有力保障。
同时，本例患者伴有肝硬化，升血小板治疗药物考虑对肝功能的影响。海曲泊帕分子结构以杂环羧基取代联苯结构，有效降低肝脏毒性。肝硬化患者血小板破坏增加且生成减少，升血小板治疗相对难以恢复至正常水平，因此应根据患者病情制定个体化治疗方案，将患者血小板维持在合理水平。综上所述，海曲泊帕高效且安全的临床特点尤其适用于本例伴有肝硬化并接受新辅助化疗的乳腺癌患者。
Q4：请您从本病例出发，谈谈海曲泊帕在本例患者升血小板治疗中表现出来的特点及未来应用潜力。
魏海燕教授：CTIT是肿瘤治疗的常见血液学不良反应之一，贯穿肿瘤治疗多个环节。TPO-RA可在多种临床情境下有效提升血小板水平，在CTIT领域具有良好的应用前景。多部国内外指南、共识推荐TPO-RA类药物可用于CTIT治疗。
海曲泊帕是恒瑞医药自主研发的新一代TPO-RA，有良好的肝肾安全性，各类不良反应发生率明显低于同类药物，尤其适用于合并肝肾疾病的患者。作为口服制剂，海曲泊帕可有效提高患者依从性，较注射给药方式更易接受，适合院外管理及预防性用药，极大缩短住院时间及治疗费用。TPO具有剂量依赖性，海曲泊帕每片剂量为2.5mg，小剂量包装可及时根据患者血小板情况进行剂量的动态调整，制定个体化治疗方案。
值得一提的是，作为乳腺癌常用的化疗药物，蒽环类化疗药的心脏毒性可能导致心功能损伤，而相关临床前研究表明，TPO可对多柔比星引起的心肌损伤提供保护作用[7]。这也为海曲泊帕在乳腺癌化疗的支持治疗应用中提供了更广阔的的研究方向和应用前景，期待未来能够推进相关研究进一步验证。
由此可见，海曲泊帕作为新一代TPO-RA在本案中展现广泛的应用潜力，具有突出的疗效和便捷性，兼具良好的安全性，是肿瘤治疗中不良反应管理的优选药物。相信海曲泊帕在未来的肿瘤诊疗中将发挥更大作用，为患者带来更多临床获益。
参考文献：
[1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会.乳腺癌诊疗指南2022年[OL].中华人民共和国国家卫生健康委员会官网，2022.4.11
[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤治疗所致血小板减少症指南2022[M].北京:人民卫生出版社,2022.
[3] 中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组.肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理专家共识[J].肿瘤.2021.41(12):812-827.
[4] Sara A Hurvitz, et al. J Clin Oncol. 2019 Sep 1;37(25):2206-2216.
[5] Liulu Zhang, et al. Int J Cancer. 2022 Feb 15;150(4):654-662.
[6] Haifeng Qin.Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_9): S1560-S1597.
[7] Karen Li, et al. Circulation. 2006 May 9;113(18):2211-20.
小调研
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