【大国强音 “戈”局新声】1天倒计时丨7个瑞戈非尼数据，3个索拉非尼数据，十全十“美”，在世界发出肝癌学术之声！（下）
2023/3/24 17:12:00 中国医学论坛报
【前言】
恶性肿瘤已成为威胁人民群众生命健康的“头号杀手”，纵观我国肝癌和肠癌的发病情况，与其他国家和地区相比发病率明显较高，且近年来发病率和死亡率依然呈“双升”态势。虽然外科手术是肿瘤治疗的首选方案，但单纯手术5年生存率较低，复发率较高，无法满足肿瘤患者长期生存的需求。近年来，系统治疗迅速崛起，靶向药物与外科治疗共同构成了综合治疗的临床新决策。
一直以来，我国临床医生和学者也在默默深耕，为不断改善中国肿瘤患者的生存预后而努力，为肝癌和肠癌的治疗领域贡献中国力量。在2022年的ASCO大会中，我国临床医生共有瑞戈非尼的7个肝癌数据、4个肠癌数据、1个GIST数据研究成功入选。2023年初，针对拜万戈?和多吉美?又有10余个数据顺利发布，这是众多中国学者努力的成果，更是中国学者在世界舞台发出的“大国强音”。为传播瑞戈非尼联合免疫治疗的学术前沿进展、推动临床诊疗发展、进一步提高晚期肝癌疗效，【大国强音 戈局新生】2023中国之声学术研讨会将于2023年3月25日于陕西西安盛大召开。在此，《中国医学论坛报》邀请取得丰硕成果的研究者，分享最新研究进展。
上篇(点击回看)我们盘点了瑞戈非尼联合免疫+局部治疗的新突破，本期继续分享瑞戈非尼和索拉非尼的最新研究数据，在世界舞台奏响“大国强音”!
【研究数据+解读】
1.瑞戈非尼用于复发性肝细胞癌(HCC)的真实世界研究
【研究关键数据】在2017年12月至2020年12月期间，对93例接受瑞戈非尼治疗的复发HCC患者进行随访，其中男性81例，女性12例，中位年龄57岁，87例患者为乙型肝炎病毒感染者。93例患者的客观缓解率(ORR)为14.0%，疾病控制率(DCR)为62.4%。中位总生存(mOS)和中位至进展时间(mTTP)分别为15.9个月和5.0个月。多因素分析显示，Child-Pugh分级、ECOG PS、中性粒细胞与淋巴细胞比(NLR)、联合治疗、原发性肝癌首次诊断至二线治疗时间是影响复发性肝癌患者预后的独立因素。
【专家点评——青岛大学附属医院 吴力群教授】
吴力群教授
博士研究生导师，肝脏外科主任医师
青岛大学附属医院肝脏病中心名誉主任
中华医学会外科学分会脾脏及门静脉高压学组委员
中国医师协会肝癌专业委员会常务委员
国际肝胆胰协会中国分会委员和转移性肝癌专业委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤专业委员会常务委员和
肝转移癌专业委员会常务委员
山东省医学会外科学分会副主任委员兼肝脏外科学组组长
山东省医师协会普外科医师分会副主任委员
青岛市抗癌协会肝癌专业委员会主任委员
瑞戈非尼是晚期HCC的标准二线治疗方案，RESORCE研究显示索拉非尼治疗后序贯使用瑞戈非尼的HCC患者中位OS达到26个月，为延长晚期HCC患者生存提供了有力武器。为了评价瑞戈非尼在真实世界中用于HCC二线治疗的疗效，我们回顾性地分析了接受瑞戈非尼治疗的HCC患者，研究结果显示mOS为15.9个月，mTTP为5.0个月，自一线全身治疗以来mOS为26.3个月，与RESORCE的研究数据一致，证实了瑞戈非尼用于HCC二线治疗的出色效果。瑞戈非尼具有抑制肿瘤细胞增殖、抗血管生成和调节免疫微环境的多重作用机制，与介入治疗、免疫治疗联合可产生协同抗肿瘤作用，或可提高抗肿瘤疗效。该研究也分析了接受不同联合治疗方案患者的生存，结果发现26例接受免疫检查点抑制剂(ICIs)联合治疗患者的mOS明显长于未接受ICIs联合治疗的患者(20.5个月 vs 11.6个月， P=0.020)，提示晚期HCC二线治疗仍需进一步探索更为有效的联合治疗策略。
2.瑞戈非尼用于一线治疗失败后BCLC C期HCC的疗效及预后分析
【研究关键数据】回顾性分析103例接受瑞戈非尼二线治疗的BCLC C期HCC患者，其中51例患者接受瑞戈非尼联合肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗，52例患者接受瑞戈非尼单药治疗。研究结果显示，一线治疗失败的BCLC C期HCC患者，瑞戈非尼联合TACE组与瑞戈非尼组中位无进展生存(mPFS)差异无统计学意义(5.3个月 vs 4.0个月，P=0.432)。瑞戈非尼联合TACE组的mOS明显长于瑞戈非尼组(11.3个月 vs 8.2个月，P=0.034)。两组患者的不良事件发生率分别为78.43%和75%，3~4级严重不良事件发生率分别为19.61%和13.46%。相较瑞戈非尼单药，ECOG-PS评分为0~1分、肿瘤大小<5 cm、肿瘤数≥3个的HCC患者接受联合治疗显著获益。
【专家点评——中国科学技术大学附属第一医院 鲁东教授】
鲁东 教授
中国科学技术大学附属第一医院介入放射科主任
博士，主任医师，硕士生导师
中华放射学会介入专业委员会综合介入组委员
中国医师协会介入医师分会肿瘤放射性粒子近距离治疗学组委员
中国抗癌协会肿瘤消融治疗专业委员会常委
中国医药教育协会介入微创专业委员会常委
安徽省医学会放射学分会介入学组副组长
安徽省微创医学会影像介入分会副主任委员
安徽省医院协会医学影像管理专业委员会常委
安徽省干细胞学会介入再生专业委员会常委
尽管晚期HCC治疗不断取得进步，但接受一线治疗的患者最终会发生疾病进展，或是因为无法耐受不良反应而进入二线治疗。晚期HCC二线治疗仍缺乏有效治疗手段，靶向药物联合局部治疗是否更有效仍是一个未知数。瑞戈非尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，是晚期HCC标准二线治疗方案，其不仅可以靶向VEGFR 1-3、PDGFR-β、FGFR等靶点来抑制肿瘤血管生成和细胞增殖，还可以通过调节巨噬细胞和CD8+T细胞作用于肿瘤微环境和免疫抑制。本回顾性研究旨在对比瑞戈非尼联合TACE和瑞戈非尼单药在BCLC C期HCC患者中的疗效和安全性。研究结果显示，相较于瑞戈非尼单药，联合治疗能够延长患者OS，并且通过亚组分析发现，身体状况良好、肿瘤大小<5 cm、肿瘤数≥3的患者通过联合治疗的获益更为显著。该研究尽管为单中心回顾性研究，但为HCC二线治疗策略优化提供了思路，期待未来能够开展更大规模的研究来证实瑞戈非尼联合TACE在晚期HCC二线治疗中的疗效。
3.索拉非尼联合TACE用于合并PVTT的HCC患者术后辅助治疗
【研究关键数据】该项多中心随机对照Ⅲ期临床试验对比了索拉非尼联合TACE和索拉非尼单药在合并门静脉癌栓(PVTT)的HCC患者中的疗效，158例患者1:1分配至两个治疗组。在中位随访时间28.4个月后，索拉非尼联合TACE组的中位无复发生存(RFS)明显长于单药组(16.8个月 vs 12.6个月;HR=0.57;P=0.002)。联合治疗组的mOS也显著延长(30.4个月 vs 22.5个月; HR=0.57;P=0.017)。与索拉非尼单药相比，联合治疗没有显示出额外的不良反应。
【专家点评——中山大学附属第一医院 匡铭教授】
匡铭教授
主任医师、博士生导师
中山大学中山医学院院长
中山大学附属第一医院副院长、肝胆胰外科中心学科带头人
国务院政府特殊津贴专家
国家杰出青年科学基金获得者
中国科协第十届全国委员会委员
中国医师协会毕业后医学教育专家委员会外科专业委员会副主任委员
中国抗癌协会第七届肝癌专业委员会常务委员
中国医师协会外科医师分会第三届委员会常务委员
中国抗癌协会第四届肿瘤微创治疗专业委员会常务委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育外科学专家委员会副主任委员
广东省医学会肝癌分会第二届委员会主任委员
广东省医学会第二十届理事会理事
广东省医师协会外科医师分会第一届委员会副主任委员
伴有PVTT的HCC患者可以从肝切除术中获益，然而伴有PVTT的HCC患者术后复发率很高，需要进行术后辅助治疗以降低肿瘤的复发率，提高患者的生存获益。TACE是最常用的HCC介入治疗之一，术后应用TACE可降低HCC患者复发风险。然而，有研究显示TACE能够引起肿瘤缺氧，导致缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)上调，进而上调血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)的表达，促进肿瘤血管生成。索拉非尼作为一种多激酶抑制剂，可以靶向VEGF受体、RAF和PDGF受体，从而发挥直接抗肿瘤作用和抗血管生成作用，从而可能抑制TACE后导致的肿瘤血管生成。在近期的回顾性研究中，TKI联合TACE的联合方案，在肝癌辅助治疗中显示出生存期延长的获益趋势。此次开展的Ⅲ期对照研究，充分证实了索拉非尼联合TACE在伴有PVTT的HCC患者术后辅助治疗中的出色疗效，RFS与OS均取得显著改善，为临床提供了有力的依据。
4.索拉非尼+替雷利珠单抗用于晚期肝细胞癌TACE术后维持治疗
【研究关键数据】这项Ⅱ期研究旨在评估索拉非尼+替雷利珠单抗(Sor-Tis)治疗TACE术后的晚期HCC患者的安全性和有效性。研究纳入了30例BCLC C期HCC患者，既往无全身治疗，Child-Pugh评分≤7，ECOG PS≤1。30例患者中，存在大血管侵犯27例(90.0%)，肝外转移12例(40.0%)，肝内病灶数>3者14例(46.7%)。索拉非尼(400mg Bid)和替雷利珠单抗(200mg Q3W)在第一次TACE后3~7天开始(按需重复TACE)。患者的平均随访时间为16.6±3.8个月，根据RECIST1.1和mRECIST评估的ORR分别为20.0%和53.3%，DCR为86.7%。随访期间，29例患者(96.7%)出现疾病进展，mPFS为6.8个月。28例患者(93.3%)发生治疗相关不良反应(TRAEs), 11例患者(36.7%)发生3级TRAEs。
【专家点评——广州医科大学附属第二医院 朱康顺教授】
朱康顺 教授
广州医科大学附属第二医院微创介入科主任
主任医师、教授、博士生导师
中华医学会介入放射学专业委员会委员
中华医学会肝病学会肝癌学组委员
中国医师协会介入医师分会委员
中国抗癌协会肿瘤微创专业委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)消融委员会常委
国家卫生健康委原发性肝癌诊疗规范制定专家
广东省医院协会介入医学分会主任委员
广东省医学会介入医学分会副主任委员
广东省医师协会介入医师分会副主任委员
广州市医学会介入医学分会主任委员
TACE在不可手术的HCC治疗中具有重要地位，但单独应用TACE的有效率较低，临床中亟需探索更为有效的联合治疗方案。近年来，TACE联合TKI的研究不断取得新的突破，也成为临床中常用的治疗方案。与此同时，免疫治疗在HCC领域高歌猛进，抗血管生成靶向治疗联合ICIs进一步提高了晚期HCC患者的临床获益。基于这些进展，越来越多研究开始尝试TACE+靶向治疗+免疫治疗的三联方案，期望能够为患者创造更多希望。从作用机制来看，TACE联合索拉非尼能够抑制TACE的促血管生成作用，增强局部抗肿瘤治疗效果；TACE联合ICIs的协同作用在于TACE可导致肿瘤组织坏死并释放肿瘤抗原，从而促进肿瘤特异性免疫应答，提高免疫治疗疗效。该研究在TACE后应用索拉非尼+替雷利珠单抗，在BCLC C期患者中取得53.3%的ORR，证实该方案能够有效控制肿瘤发展，有望为部分患者提供手术机会，从而创造更多希望。
5.索拉非尼联合肝动脉灌注化疗(HAIC)vs索拉非尼治疗HCC合并PVTT的疗效
【研究关键数据】该项Ⅱ期研究招募了64例于未经治疗的HCC合并PVTT(VP3/VP4)的患者，被随机分配(1:1)至索拉非尼(400 mg，每日2次)+ 3cirOFF HAIC (奥沙利铂35 mg/m2，5-氟尿嘧啶600 mg/m2)或索拉非尼单药(400 mg，每日2次)。索拉非尼联合HAIC组的mOS为16.3个月(95% CI: 0.0, 35.5)，而索拉非尼单药组的mOS为6.5个月(95% CI: 4.4- 8.6，HR=0.28;95% CI: 0.15, 0.53;P<0.001)。此外，联合治疗组有着较高的ORR(41% vs 3%，P<0.001)和较长的mPFS(9.0个月 vs 2.5个月)，HR=0.26;95%CI: 0.15-0.47; P<0.001)。联合治疗组的3/4级不良反应更常见，包括腹泻(7，22% vs 5，16%)、手足综合征(6，19% vs 2，6%)和血小板减少(7，22% vs 0)。
【专家点评——北京大学肿瘤医院 王晓东教授】
王晓东教授
北京大学肿瘤医院影像教研室主任，介入治疗科副主任
主任医师、教授、博士研究生导师
中国抗癌协会肿瘤介入专业委员会常委
中国医师协会介入医师分会肿瘤消融专委会委员
中国抗癌协会肿瘤介入专业委员会化疗与免疫治疗分委会
副主任委员
中国医疗保健国际促进会介入诊疗学分会常委委员
国家微创治疗产业技术创新战略联盟专家委员会常委委员
约有10%~40%的HCC患者在诊断时发现合并PVTT，这类患者预后较差，中位OS仅为2.7~4.0个月。索拉非尼是晚期HCC的标准一线治疗方案，但在合并PVTT的患者中索拉非尼的OS仅有3.1~6.0个月。HAIC通过将高浓度的药物注入肿瘤组织，对于合并PVTT的HCC治疗具有一定优势，被国内外多个指南推荐用于临床。索拉非尼联合HAIC有望进一步提高晚期HCC患者的生存，然而在既往的研究中却并未获得一致性结果。为探究索拉非尼联合HAIC的疗效与安全性，我们开展了该项Ⅱ期临床研究，并且选择了预后更差的VP3和VP4的PVTT HCC患者。在这项研究中，相比于索拉非尼单药，索拉非尼联合HAIC使合并PVTT的HCC患者OS延长151% (16.3个月 vs 6.5个月)，ORR和PFS也有着显著的提升，这一结果十分令人惊喜。回顾在晚期HCC领域引起轰动的IMbrave150研究，靶免联合方案在门静脉主干PVTT人群中的mOS也仅为7.6个月，而在该研究中达到13.6个月。总而言之，索拉非尼联合HAIC在合并PVTT的HCC患者中效果显著，为患者争取了更多后续治疗的机会。
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