新医保，新未“莱” | 恩美曲妥珠单抗药物设计优异，前景广阔！
2023/3/25 17:00:00 中国医学论坛报

     导语：根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球癌症负担数据显示，全球乳腺癌新增人数达 226 万，首次超过肺癌，成为全球第一大癌症。值得关注的是，我国乳腺癌发病和死亡人数均处于世界首位，其发病率亦连续多年高居首位，严重威胁女性的生命健康。现代乳腺癌的治疗模式综合了手术、系统治疗和放疗等多种治疗方式。其中，根据肿瘤分期、分子分型等因素制定的个体化新辅助化疗方案使乳腺癌的疗效逐渐提高，使更多患者获得满意的疗效。此外，近年来抗体偶联药物(ADC)异军突起，作为将细胞毒性分子/药物通过连接子(Linker)连接到靶向肿瘤的单克隆抗体而构成的复合体，兼具小分子与抗体药物的双重优势，为HER-2 表达乳腺癌的治疗带来令人欣喜的前景。今年1月18日，国家医疗保障局发布公告将抗HER-2生物制剂恩美曲妥珠单抗(赫赛莱?)，又叫T-DM1，作为中国首个乳腺癌ADC药物纳入医保，拉开我国乳腺癌治疗ADC时代的帷幕。随着乳腺癌治疗理念的逐渐更新，新辅助治疗方案的日新月异，用于辅助治疗的化疗、靶向、内分泌及免疫药物层出不穷，种种变化为临床医生提供更多选择的同时，也浮现诸多值得关注的问题。

     为帮助临床乳腺专科医生深入了解乳腺癌最新进展，使广大乳腺癌患者获益，中国医学论坛报发起《新医保，新未“莱”》系列专家访谈，邀请业内顶级专家共同发声，畅谈我国乳腺癌发展、描绘患者生命新蓝图。本期邀请到中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授、复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，现将访谈内容整理如下，供读者学习交流。

    

    

     徐莹莹 教授

     中国医科大学附属第一医院

     乳腺外科副主任 教授/主任医师 博士生导师

     辽宁省特聘教授

     中华医学会肿瘤学分会 委员

     中国抗癌协会青年理事会 理事

     中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员

     中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会 副主任委员

     中国抗癌协会转移专业委员会 委员

     辽宁省医学会肿瘤学分会 副主任委员

     MD Anderson Cancer Center 访问学者

     清晰界定人群，新辅助前期评估详解

     论坛报：新辅助治疗已成为乳腺癌综合治疗中重要的组成部分，临床中应如何筛选适合接受新辅助治疗的患者？在进行新辅助治疗前需要开展哪些评估？

     徐莹莹教授：目前，新辅助治疗适用人群的界定越来越清晰。以临床需求为导向，分为必选人群和优选人群。必选人群主要是指有局部治疗需求的患者，比如局部晚期乳腺癌，通过新辅助治疗降期达到手术目的；对于初始肿块偏大，淋巴结阳性的患者，通过新辅助治疗降期达到保乳和保腋窝的目的。优选人群是指部分可手术的三阴性或HER-2阳性乳腺癌，可通过新辅助治疗获得药敏信息，并依据完整疗程的治疗反应制订后续辅助治疗方案，以改善生存。目前推荐T2或N1及以上的三阴性和HER-2阳性乳腺癌优选新辅助治疗。

     新辅助治疗前的评估主要包括对乳房原发灶、区域淋巴结、以及常见转移部位的评估。通常采用超声、乳腺X线、乳腺增强核磁、胸腹部CT等影像学手段。对于肿瘤负荷较大的患者建议行骨扫描、PET/CT检查评估全身潜在转移病灶。新辅助治疗前需要通过超声引导下空心针穿刺活检获取原发灶、淋巴结病理信息，有条件的单位建议在原发灶、阳性淋巴结中放置金属标记夹予以标识。

     前景广阔，双重机制共筑患者未来

     论坛报：ADC药物发展迅速，您如何看待恩美曲妥珠单抗在乳腺癌治疗领域的发展前景？

     徐莹莹教授：恩美曲妥珠单抗是第一个获FDA批准用于乳腺癌治疗的ADC药物，也是第一个在早期乳腺癌取得生存获益的ADC药物。KATHERINE研究通过新辅助平台筛选出未达pCR患者给予恩美曲妥珠单抗辅助强化治疗，与对照组曲妥珠单抗辅助治疗相比，恩美曲妥珠单抗治疗组iDFS从 77.0%提高到88.3%，绝对获益11.3%。在中国人群中，恩美曲妥珠单抗组iDFS从 70.4%提高到83.8%，绝对获益13.4%。这对于早期HER-2阳性乳腺癌是重大突破。因为早期HER-2阳性乳腺癌的治疗模式已经很成熟了，妥妥双靶联合化疗在高危患者中6年的iDFS已经达到90%以上，KATHERINE研究在新辅助治疗阶段有20%应用了双靶双化疗，iDFS在所有亚组获益一致，进一步证明了恩美曲妥珠单抗的疗效优势。

     新辅治疗不敏感的原因可能是信号通路突变，比如PIK3CA、HER-2通路；恩美曲妥珠单抗依靠抗HER-2抗体阻断上游HER-2信号，产生持续的ADCC效应；通过内吞作用，释放载药DM1，胞内化疗作用不受下游信号通路影响。两者结合可有效克服PIK3CA突变、ER串扰等常见耐药机制。KATHERINE试验后续的转化研究中我们也看到，残余病灶的高HER-2表达与曲妥珠单抗组预后不良有关，恩美曲妥珠单抗组则不受影响。所以目前恩美曲妥珠单抗是指南推荐的，HER-2阳性乳腺癌non-pCR患者的标准治疗方案。

     未来，也有其他的ADC类药物在早期布局，比如DB05研究，针对HER-2阳性乳腺癌non-pCR患者辅助强化T-Dxd，也有ADC药物联合小分子TKI的尝试，比如compassHER RD研究，恩美曲妥珠单抗联合图卡替尼进行辅助强化治疗。期待这些结果给HER-2阳性乳腺癌患者带来更好的生存获益。

    

     张剑 教授

     复旦大学附属肿瘤医院

     一期临床研究病房行政主任 肿瘤内科主任医师

     上海“医苑新星”杰青人才获得者

     中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

     中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人

     长江学术带乳腺联盟 YBCSG主委

     中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委

     国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委

     乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会副主委

     上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委

     上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主委

     CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委

     中国康复医学会肿瘤康复专业委员会常委

     CSCO青年专家委员会常委

     CSCO乳腺癌专家委员会委员

     中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员

     国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员

     恩美曲妥珠单抗崭露头角，真正发挥“魔法子弹”作用

     论坛报：我国HER2阳性乳腺癌中PIK3CA突变患者的现状如何？TKI治疗PIK3CA基因突变的晚期乳腺癌疗效显著下降，您如何看待这一现象？

     论坛报：ADC药物受到了肿瘤领域学者的广泛关注，请您简要介绍乳腺癌领域ADC药物的发展进程，您如何看待ADC药物与其他抗肿瘤药物的差异？

     张剑教授：ADC全称是antibody-drug conjugate，即抗体药物偶联物。ADC药物之所以被肿瘤领域学者广泛关注，是因为以乳腺癌领域为代表的系列药物进展中，ADC药物有着非常重要的地位。从提出概念到逐渐进展，ADC药物经历了数十年。最初，1913年德国免疫学家Paul Ehrlich提出了“魔力子弹”的理念——选择性地向目标细胞输送毒性药物。直到2000年，FDA批准首个ADC药物吉妥珠单抗上市，但是由于疗效不佳而退市。广受关注的恩美曲妥珠单抗(恩美曲妥珠单抗)于2013年获批，成为ADC药物上市的经典案例。时至今日，全球已经有十余款ADC药物获批上市，数百项临床试验在研。

     ADC中抗体的主要作用是定向，它可以跟肿瘤细胞表面受体结合，并且通过连接子(linker)和ADC中的细胞毒性药物连接在一起。首先，抗体与肿瘤细胞结合，通过胞吞作用进入肿瘤细胞后连接子裂解就可以释放负载的药物，从而发挥“魔法子弹”真正的作用。随着时代演进，ADC药物还在不断被改造以提高药物递送效率，改善体内稳定性，调整旁观者效应。

     在乳腺癌领域，以抗HER-2为代表的ADC药物受到广泛关注，也改变了目前抗HER-2治疗的格局。恩美曲妥珠单抗问世后，HER-2阳性晚期乳腺癌二线的标准治疗已经从了拉帕替尼加卡培他滨变为恩美曲妥珠单抗。在TH3RESA等三线或后线临床研究中，也看到了PFS及OS的改善。此外，早期乳腺癌新辅助治疗后未达pCR的患者使用恩美曲妥珠单抗进行强化辅助治疗能够降低复发风险。因此，可以说ADC药物能够在乳腺癌全程治疗中发挥作用。相信ADC药物未来能改善更多患者的生存情况，助力“健康中国2030”的实现，也预祝今后越来越多的ADC药物能够在肿瘤治疗领域崭露头角。

     基于优秀的药物设计，产生“1+1>2”的效果

     论坛报：恩美曲妥珠单抗由曲妥珠单抗与抗微管药物偶联而成，其作为首个获批治疗乳腺癌的ADC药物，推动了HER-2阳性乳腺癌治疗变革，请您简要介绍恩美曲妥珠单抗的作用机制与其疗效与安全性之间的关系？

     张剑教授：说到ADC药物的时候，大家往往第一个就会想到恩美曲妥珠单抗，因为它是在乳腺癌当中第一个获批的ADC药物。恩美曲妥珠单抗是通过不可裂解的硫醚连接体偶连曲妥珠单抗和细胞毒药物美坦辛衍生物(DM1)而成的ADC药物。它不仅保留了曲妥珠单抗的ADCC效应，而且可以通过肿瘤细胞的胞吞作用将恩美曲妥珠单抗精准地带到细胞内，从而高效杀伤肿瘤细胞。这也恩美曲妥珠单抗能够成为首个获批的乳腺癌领域的ADC药物的重要的原因——精准地实现了“魔法子弹”的功能。此外，DM1可以抑制微管蛋白的聚合，是细胞毒性药物的典型代表。因此，恩美曲妥珠单抗在多项临床研究中取得一定的优势是由于它优秀的药物设计，在此之上产生了“1+1>2”的效果。

     在实际临床应用恩美曲妥珠单抗进行治疗的过程中，我们往往会关注药物的疗效和安全性。疗效上， EMILIA及TH3RESA临床研究显示，恩美曲妥珠单抗分别改善了二线及后线人群的PFS和OS，提示恩美曲妥珠单抗是现有的抗HER-2治疗格局中非常重要的选择。我们知道，ADC与TKI药物不同，在应用TKI药物治疗的时候，往往会受到旁路激活的影响。比如，PI3K/AKT/mTOR通路激活时，会出现TKI耐药。而以恩美曲妥珠单抗为代表的ADC药物是以胞吞的形式逐步发挥作用，PIK3CA突变并不会产生太大的影响。不仅是在晚期治疗当中，在早期的新辅助non-pCR患者开始强化辅助治疗的过程中，也发现恩美曲妥珠单抗不依赖于PIK3CA突变通路激活，不会导致获益减少。

     从安全性的角度上来讲，ADC毒性可分为靶点相关性和非靶点相关性。事实上，目前非靶点相关的毒性在以恩美曲妥珠单抗为代表的ADC药物中越来越少，而靶点相关毒性则是体内正常细胞表达靶点引起的。总体上来看，恩美曲妥珠单抗的安全性良好，整体毒性可控。虽然血小板减少是恩美曲妥珠单抗的常见不良反应，但大多数患者可自行或经过适当的剂量调整后恢复至基本正常的水平并继续接受治疗。

     因此，恩美曲妥珠单抗整体的疗效和安全性良好，甚至在疗效毒性比方面要比一些TKI或其他ADC药物更具优势。非常期待未来在中国的真实世界的应用中，能够得到越来越多的恩美曲妥珠单抗使用经验，也希望更多的乳腺癌患者能够从中获益、改善生存。

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