结核病诊疗三部曲 | 结核分枝杆菌潜伏感染筛查技术
2023/4/12 17:54:00 中国医学论坛报
作者：首都医科大学附属北京胸科医院 李强 马丽萍
一、结核分枝杆菌潜伏感染(LTBI)定义
LTBI是指机体虽然感染了结核分枝杆菌(MTB)，但是没有结核病的临床症状，比如发热、咳嗽、咳痰、咯血或痰中带血等；同时也没有病原学或活动性结核病的影像学证据。
据估算，全球感染MTB人数约20亿，估算我国LTBI人数超过2亿。LTBI人群中将有5%～10%在一生中发生活动性结核病，且在结核病高危人群中发病率更高。
二、LTBI筛查
LTBI的诊断暂时没有金标准。世界卫生组织(WHO)发布的LTBI管理指南推荐对高危人群采用症状、影像学及使用结核菌素皮肤试验(TST)和γ-干扰素释放试验(IGRA)来筛查结核分枝杆菌感染。
(一)症状及影像学筛查
在对结核病高危人群进行LTBI筛查时，首先采用症状及影像学筛查，目的是为了在进行预防性抗结核治疗前明确是否存在活动性结核病。症状包括全身症状，如低热、盗汗、乏力、纳差、体重减轻等；呼吸道症状，如咳嗽、咳痰持续2周以上、咯血或痰中带血，女性还可能出现月经不调或闭经。
(1)如果受试者存在以上症状，需要先进行结核病的相关检查，如胸片或计算机体层摄影(CT)、痰液涂片、培养及分子生物学检测等；
(2)没有症状的受试者，直接进行TST或IGRA检测，阳性者进一步行胸片或CT检查，影像学异常则继续进行结核病相关检查；只有当影像学正常者方可进行预防性抗结核治疗。
(二)TST
(1)TST皮试方法
在左前臂掌侧前1/3中央皮内注射5 IU结核纯蛋白衍生物(PPD),以皮肤局部出现7～8 mm大小的圆形橘皮样皮丘为宜。
TST阳性不代表机体有活动性结核病，而表示可能感染了MTB或接种过卡介苗，或者是非结核分枝杆菌(NTM)感染。对一个结核病高负担国家来说，TST为我国LTBI筛查提供了参考依据。我国新生儿出生都接种卡介苗。因此，对TST结果的解读时需考虑这一点。
(2)结果测量
在PPD注射后48～72 h观察注射部位反应情况，以皮肤硬结为准，而不是以红晕为准，记录形式为横径×纵径，单位为毫米(mm)。
(3)TST结果的确定
以硬结横径与纵径的平均直径进行确定。
阴性反应：硬结平均直径<5 mm或无反应者为阴性。阳性反应：硬结平均直径≥5 mm者为阳性，5 mm≤硬结平均直径<10 mm为一般阳性，10 mm≤硬结平均直径<15 mm为中度阳性，硬结平均直径≥15 mm或局部出现双圈、水泡、坏死及淋巴管炎者为强阳性。
(4)TST用于判断MTB感染的标准
① 一般情况下，在没有接种卡介苗以及非结核分枝杆菌干扰时，硬结平均直径≥5 mm考虑为已受MTB感染；
② 在卡介苗接种地区和(或)非结核分枝杆菌感染流行地区，以硬结直径≥10 mm为MTB感染标准；
③ 在卡介苗接种地区和(或)NTM流行地区，对人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性、接受免疫抑制剂>1个月，硬结直径≥5 mm为MTB感染；
④ 直径≥15 mm及以上或存在水泡、坏死、淋巴管炎等为MTB感染强反应；
⑤ 与涂片阳性肺结核有密切接触的5岁以下儿童，硬结≥5 mm为MTB感染。
(5)TST优缺点
TST优点
经济、简单、易行、技术成熟，适用于MTB感染的诊断、筛查以及流行病学调查，目前在临床广泛应用。
TST缺点
PPD抗原成分复杂，易受卡介苗接种和NTM的影响。同时，在PPD注射48~72 h受试者需返回医院进行结果判读，读取结果易存在主观因素影响而产生误差；从MTB感染到产生免疫反应约需1个多月，在变态反应前期，TST可出现假阴性结果。同时，当机体免疫系统受干扰，如合并百日咳、麻疹、白喉等急性传染病，可使原有反应暂时受到抑制，TST呈阴性反应；对重症结核病，或机体合并恶性肿瘤、HIV感染/艾滋病等，TST反应可降低或无反应，但随着病情好转，TST可又呈阳性反应。
(三)IGRA
1. IGRA的定义
IGRA是检测结核分枝杆菌特异性抗原早期分泌抗原靶蛋白6(ESAT-6)、培养滤液蛋白10(CFP-10)在体外刺激T淋巴细胞产生的γ-干扰素(IFN-γ)，以判断机体是否感染过MTB。
IGRA不受卡介苗接种的影响，同时除5种NTM，即堪萨斯分枝杆菌、转黄分枝杆菌、海分枝杆菌、胃分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌外，与其他绝大多数非结核分枝杆菌均不存在交叉反应。
因此，IGRA特异性较高，能较好地判断MTB感染，但是其仍不能区分活动性结核病与潜伏感染、亚临床结核病。IGRA虽不能用于确诊或排除活动性结核病，但对于没有细菌学依据的活动性结核病，IGRA可起到辅助诊断的作用，IGRA阴性对排除MTB感染有一定帮助。
2. IGRA检测原理
当机体感染MTB后，致敏T淋巴细胞再次遇到MTB特异性抗原ESAT-6、CFP-10时可产生IFN-γ，IGRA通过定量检测IFN-γ水平或者通过检测产生IFN-γ的效应T淋巴细胞数量，判断机体是否感染MTB。
3. IGRA检测方法
(1)酶联免疫吸附试验(ELISA)
当机体感染MTB时，全血中致敏T细胞再次受到MTB特异性抗原ESAT-6、CFP-10刺激后释放IFN-γ；若机体没有感染MTB，则不会产生IFN-γ，通过定量检测IFN-γ的浓度，判断是否存在MTB特异性细胞免疫反应，也称之为全血检测或结核感染T淋巴细胞免疫检测。
(2)采用酶联免疫斑点技术(ELISPOT)
测定在MTB特异性抗原ESAT-6、CFP-10刺激下，外周血单核细胞中释放IFN-γ的效应T淋巴细胞数量，称之为细胞检测或结核感染T淋巴细胞检测。
4. IGRA优缺点
IGRA不受卡介苗接种以及绝大多数非结核分枝杆菌感染的影响，因此特异性高；且试验结果可在24 h内获得，耗时短；同时，IGRA为体外免疫诊断试验，可避免机体免疫状态对检测结果造成的影响。
IGRA阳性结果仍不能区分活动性结核病与LTBI，以及不能区分近期感染还是既往感染。同时，IGRA需要特殊的仪器并需在实验室进行，且价格昂贵，在基层进行大规模人群MTB感染筛查时可能会受到一些条件的限制。
5. IGRA在LTBI筛查上的使用建议
(1)LTBI的诊断
TST和IGRA均可用于LTBI的诊断，如果不能排除TST检测结果可能受卡介苗或非结核分枝杆菌的影响，可对TST阳性受试者进一步采用IGRA确认；不建议采用IGRA进行大范围人群LTBI筛查。
(2)在儿童MTB感染筛查中的应用
针对我国经济发展不平衡的情况，TST和IGRA都推荐用于儿童LTBI的筛查，根据实际的临床情况选择TST或IGRA，或TST联合IGRA提高筛查的准确性。在对儿童MTB感染的筛查研究中，IGRA和TST的一致性较差，建议筛查儿童MTB感染时，先采用TST，对TST阳性者可再行IGRA。
(3)在HIV感染等免疫抑制或缺陷患者LTBI诊断中的应用
所有新确诊的HIV感染者均需进行LTBI筛查；对于反复或正暴露于活动性结核病的HIV感染者建议每年进行LTBI筛查。
对HIV感染人群进行LTBI筛查，推荐使用IGRA作为首选检测手段，当IGRA不可获得或无法进行时可使用TST，但单用TST敏感度不高；IGRA在方法选择上优先考虑ELISPOT，即细胞检测技术；自身免疫性疾病和器官移植患者在接受糖皮质激素或肿瘤坏死因子-α拮抗剂治疗前，应单用IGRA或TST联合IGRA筛查LTBI。
李强 副主任医师
首都医科大学附属北京胸科医院结核一科副主任医师
中华医学会结核病学分会第十八届委员会潜伏感染专业委员会委员
中国防痨协会结核潜伏感染防治专业分会委员
马丽萍 主任医师
首都医科大学附属北京胸科医院结核一科主任医师
北京市劳动能力鉴定委员会医疗卫生专家
中华医学会结核病分会互联网专业委员会副主委
中华医学会结核病分会临床试验专业委员会委员
中国防痨协会标准化专业分会委员
北京防痨协会临床试验分会常委
北京市健康科普专家
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