@各位皮肤科同道，GPP临床诊疗要点尽在此处，干货满满

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2023/4/13 17:00:00 中国医学论坛报

2023年3月25日，由勃林格殷格翰主办的泛发性脓疱型银屑病(GPP)东亚大师班圆满召开。来自中国、日本、马来西亚等多个东亚国家或地区在皮肤领域颇有建树的专家学者共同参会，促进罕见皮肤病GPP诊疗迈向新高度。

     GPP东亚大师班上海主会场讲者

     左上：王文慧教授，右上：Kazumitsu Sugiura教授

     左下：Azura Mohd Affandi博士，右下：卢俊玮教授

     最下：尹志强教授

     PART 01

     追本溯源，掌握GPP临床特点及发病机制

     GPP是一种罕见的、具有异质性的中性粒细胞皮肤疾病，于1910年首次描述，其特征是广泛的红斑水肿、表面聚结无菌脓疱和湖状脓疱，通常伴发热和白细胞增多。此外，GPP患者可存在心血管疾病、高血压、糖尿病等多种合并症，且患者具有一定的死亡风险，研究报告显示GPP患者的死亡率在2%-7%之间^[1]。

     临床中GPP主要依据临床表现、病史及必要时的辅助检查明确诊断，《脓疱型银屑病诊疗中国专家共识(2022版)》^[2]提出以下几点诊断参考：①原发的无菌性脓疱；②伴发或不伴发系统症状；③伴发或不伴发寻常型银屑病；④复发至少1次或病程持续(> 3个月)。

     图1：GPP的诊断标准

     GPP各国患病率有差异，根据2012-2016年我国城镇居民基本医保数据库资料，我国的GPP粗患病率为1.403(95% CI: 1.115-1.691)/10万人·年，对应全国约有2万名GPP患者^[3]。我国流行病学研究显示，GPP患者中男性多于女性，好发年龄呈“双峰”特点^[3]。根据目前研究数据发现，GPP患者平均每年发作不足1次^[4]。但患者个体之间异质性较高，有的患者可能数年都不发作，但也有很多患者发作频繁，即1年内可多次发作。从而，为患者带来沉重的经济和心理负担。

     IL-36通路是GPP发病中的关键细胞因子，其属于IL-1家族成员，通过与特定IL-36R结合，激活促炎性核因子κB(NF-κB)和MAPK等细胞内调节因子，进而激活T细胞等多种免疫细胞，以及角质细胞和上皮细胞，引起GPP皮肤炎症。研究已证实，IL-36RN基因变异与GPP发病高度相关，其功能缺失变异在23%-37%的家族性和散发型GPP病例中被发现，变异频率存在地区差异，中国汉族比例最高，可能是汉族人群GPP发病的主要相关基因。

     图2：IL-36是GPP的关键致病因子

     PART 02

     与时俱进，创新治疗方案满足更多患者需求

     IL-36在GPP发病中的核心作用被发现，也为GPP的精准治疗提供了重要位点，IL-36受体抑制剂佩索利单抗(Spesolimab)应运而生，成为全球首个获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，用于治疗GPP发作的特异性疗法。2022年12月13日，佩索利单抗在中国获批上市，为中国GPP患者带来全新治疗选择，完成其全球化布局中的关键一环。

     迄今为止，佩索利单抗已完成了5项在健康志愿者和GPP患者中展开的1期临床研究，1项关于GPP的2期临床研究(Effisayil-1)；还有2项正在进行中的2期临床研究(Effisayil-2和Effisayil-ON)。

     Effisayil-1研究是全球首个针对GPP发作患者的随机对照研究，研究结果显示，治疗1周时佩索利单抗便可有效清除GPP患者脓疱及皮损，治疗组54%患者无可见脓疱，即GPPGA脓疱单项评分=0分，而安慰剂组比例仅有6%；同时，佩索利单抗组43%患者皮损完全或几乎完全清除，即GPPGA总分≤1，安慰剂组比例则为11%，上述数据均提示佩索利单抗用于治疗GPP发作患者时，清除脓疱和皮损的明确疗效，且疗效可维持至12周^[5-6]。

     图3：Effisayil-1研究主要终点

     同时，佩索利单抗的治疗安全性良好，不良事件主要为均为轻度或中度，且未提示机会性感染的事件。而在关键亚组如亚洲患者人群中，佩索利单抗也表现出与整体人群一致的疗效和安全性，部分患者在治疗24小时内即可实现脓疱完全清除，疗效同样可维持至12周。

     而即将公布结果的Effisayil-2研究，则进一步评估佩索利单抗在GPP长期管理(48周)中，预防GPP发作的有效性和安全性，患者将随机接受3种佩索利单抗治疗方案之一或安慰剂(1:1:1:1)，以评估佩索利单抗的最佳给药方案，其结果将在今年7月世界皮肤病大会(WCD)公布研究结果，其有望为GPP治疗(包括成人及青少年患者)带来更多进展，满足更广泛患者迫切的临床需求。

     PART 03

     他山之石，国外GPP治疗经验及AAD前沿进展

     目前GPP的治疗仍以传统药物为主，然而传统药物难以快速控制GPP患者的疾病发作，也较难做好长期管理。国外调查研究显示，72%的皮肤科医生认为现有治疗方案起效太慢，不足以控制GPP发作；83%的医生认为GPP患者在发作后仍有残留疾病，且接受治疗并清除初始症状后，76%的患者仍会出现复发^[7-8]。而用于治疗斑块状银屑病的IL-17/23、TNF-α抑制剂等生物制剂，用于治疗GPP发作的研究证据仍旧极为有限。

     因此，靶向GPP关键发病机制的创新生物制剂，如IL-36受体拮抗剂佩索利单抗，成为了GPP治疗的全新希望，Effisayil-1研究中佩索利单抗已表现出治疗GPP发作的明确疗效，有望满足GPP治疗当前未被满足的需求。

     在2023年3月召开的美国皮肤病学会(AAD)年会上，多项佩索利单抗相关的临床研究结果公布，为其临床使用提供了丰富的循证医学证据。首先是开放标签、长期扩展研究Effisayil ON研究中，对10例再次出现GPP发作的患者，以佩索利单抗900 mg剂量治疗1周患者即可实现快速的脓疱及皮损清除，与此前临床研究报告的结果相似，且治疗安全性良好^[9]。

     图4：佩索利单抗在Effisayil ON研究中的疗效表现与既往研究一致

     另外两项分析则基于Effisayil-1研究数据开展，研究结果显示无论GPP患者发作时是否需住院治疗，佩索利单抗均可在治疗第1周时，较安慰剂组更有效地清除患者脓疱及皮损，GPPGA脓疱子评分为0及GPPGA总分0/1分的比例，在住院/非住院患者间相似，安全性也无明显差异^[10]；同时，无论GPP患者发作的诱因为内因(应激、感染或其它)还是外因(停药、停用激素或其它)，佩索利单抗的疗效和安全性也可保持一致^[11]。

     小结

     GPP的疾病特点与斑块状银屑病存在差异，且疾病反复发作、发作时症状显著，给患者造成沉重的疾病负担。控制并预防GPP发作，是皮肤科医生和患者共同的迫切需求，而作为IL-36受体抑制剂，佩索利单抗已表现出良好的疗效和安全性，未来有望在GPP治疗中发挥更大的作用，全面改写临床诊疗格局，帮助更多患者充分摆脱疾病困扰!

     参考文献：

     [1]Lu J, Shi Y. A review of disease burden and clinical management for generalized pustular psoriasis in China[J]. Expert Review of Clinical Immunology, 2022, 18(10): 1023-1032.

     [2]《脓疱型银屑病诊疗中国专家共识(2022版)》编写委员会专家组. 脓疱型银屑病诊疗中国专家共识(2022版)[J]. 中华皮肤科杂志, 2022, 55(3): 187-195.

     [3]Feng J N, Guo J Z, Zhang Q, et al. Higher prevalence of generalized pustular psoriasis in Asia? A population-based study using claim data in China and a systematic review[J]. Dermatology, 2023, 239(2): 195-205.

     [4]Zema C L, Valdecantos W C, Weiss J, et al. Understanding Flares in Patients With Generalized Pustular Psoriasis Documented in US Electronic Health Records[J]. JAMA Dermatology, 2022, 158(10): 1142-1148.

     [5]Bachelez H, Choon S E, Marrakchi S, et al. Trial of spesolimab for generalized pustular psoriasis[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 385(26): 2431-2440.

     [6]Elewski B, Barker J, Mrowietz U, et al. 32924 Sustained treatment effect of spesolimab over 12 weeks for generalized pustular psoriasis flares; results from the Effisayil 1 study[J]. Journal of the American Academy of Dermatology, 2022, 87(3): AB207.

     [7]Strober B, Lebwohl M, Kotowsky N, et al. Perspectives on generalized pustular psoriasis treatment in North America: Survey results from dermatologists in the Corrona Psoriasis Registry[J]. European Academy of Dermatology and Venereology, 2020: P0749.

     [8]Jin H, Cho H H, Kim W J, et al. Clinical features and course of generalized pustular psoriasis in Korea[J]. The Journal of Dermatology, 2015, 42(7): 674-678.

     [9]Navarini A A, et al. Effisayil ON, an open-label, long-term extension study of spesolimab treatment in patients with generalized pustular psoriasis: interim results for flare treatment. AAD 2023, Abstract 43008.

     [10]Warren R B, et al. Efficacy and safety of spesolimab for the treatment of generalized pustular psoriasis flares in hospitalized versus non-hospitalized patients. AAD 2023, Abstract 43754.

     [11]de la Cruz C, et al. Efficacy and safety of spesolimab for generalized pustular psoriasis treatment according to flare trigger. AAD 2023, Abstract 43751.

     审批编号：SC-CN-11539

     有效期：2023.4.11-2024.4.11

     仅供相关医药专业人士使用

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文章转自：医学界皮肤频道

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