从作用机制到分类——喹诺酮类药物抗菌作用特点梳理

从作用机制到分类——喹诺酮类药物抗菌作用特点梳理
2023/4/14 17:15:00 中国医学论坛报

     喹诺酮类药物，尤其氟喹诺酮类药物是近20年来发展最为迅速的化学合成抗菌药，该类药物的化学结构、作用机制均不同于其他抗菌药，且具有抗菌谱广、对革兰阴性菌(G^-菌)抑制作用强于革兰阳性菌(G⁺菌)的特点。喹诺酮类药物目前临床应用广泛，是治疗各种感染性疾病高效且安全的一类药物。本篇从作用机制和分类等方面进行介绍，详细梳理喹诺酮类药物的抗菌作用特点。

     喹诺酮类的结构特点与特性

     喹诺酮类是以4-喹诺酮(或称吡酮酸)为基本结构的合成类抗菌药(图1)。在4-喹诺酮母核的N₁位、C₅位、C₆位、C₇位、C₈位引入不同的基团，形成各具特点的喹诺酮类药物。

     1.抗菌活性

     C₆位引入氟原子的同时，C₇位引入哌嗪基(绝大多数氟喹诺酮类)后，药物与DNA回旋酶的亲和力和抗菌活性显著提高，抗菌谱明显扩大，药动学性质显著改善。

     N₁位引入环丙基后，药物对革兰阳性菌、衣原体、支原体的杀灭作用进一步增强，如环丙沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星和加雷沙星。

     C₆位脱去氟原子且C₈位引入二氟甲基的加雷沙星对革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌、支原体、衣原体均具有与莫西沙星类似的良好活性和药动学特征，同时毒性更低，并由此诞生了新型喹诺酮类药物，即C₆非氟的氟喹诺酮类药物。

     2.脂溶性

     C₇位引入甲基哌嗪环，可增加药物的脂溶性，提高口服生物利用度和对细菌的穿透力，如氧氟沙星、氟罗沙星和左氧氟沙星。

     C₈位引入氯原子或氟原子，进一步提高药物的口服生物利用度，延长药物消除半衰期(t1/2)，如洛美沙星。提高药物的脂溶性也具有扩大抗菌谱和增强抗菌活性的效果。

     3.光敏反应

     C₈位引入氯原子或氟原子后，在提高疗效的同时，也增强了药物的光敏反应，如司帕沙星、氟罗沙星和洛美沙星。

     以甲氧基取代C₈位的氯原子或氟原子时，在提高疗效的同时还可降低光敏反应，如莫西沙星和加替沙星。

     4.中枢神经系统毒性

     C₇位哌嗪环取代基团与γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂的结构相似，可拮抗GABA受体产生中枢神经系统症状。喹诺酮类药物与茶碱或非甾体类抗炎药(NSAID)合用时易产生中枢毒性。

     C₆位有疏水性的氟原子使喹诺酮类药物具有一定的脂溶性，易于透过血脑屏障。去掉C₆位氟原子的加雷沙星与NSAID合用，则不诱发惊厥反应，且不影响GABA与γ-氨基丁酸A型受体的结合，中枢神经系统毒性显著减低。

     5.肝毒性和心脏毒性

     C₅位引入甲基的格帕沙星因心脏毒性而撤出市场。

     N₁位引入2，4-二苯氟基的曲伐沙星，因肝毒性而在许多国家停止使用，该取代基可能也与替马沙星综合征(临床表现为低血糖、重度溶血，约半数患者伴肾衰竭和肝功能损害)有密切关系。

     图1 喹诺酮类药物的基本结构

     喹诺酮类药物的作用机制

     1. 喹诺酮类抗G^-菌的重要靶点——DNA回旋酶

     一般认为，DNA回旋酶的A亚基是喹诺酮类的作用靶点，但是二者不能直接结合。药物需嵌入断裂DNA链，形成酶-DNA-药物三元复合物而抑制DNA回旋酶的切口活性和封口活性，从而起到杀菌作用。

     哺乳动物细胞内的拓扑异构酶Ⅱ在功能上类似杆菌体内的DNA回旋酶，喹诺酮类对细菌的DNA回旋酶选择性高，仅在很高浓度才能影响哺乳动物的拓扑异构酶Ⅱ，故临床不良反应少。

     2.喹诺酮类药物抗G⁺菌的重要靶点——拓扑异构酶Ⅳ

     具有解除DNA结节、解开DNA环连体和松弛超螺旋等作用，可协助染色体分配到子代细菌，喹诺酮类通过抑制拓扑异构酶Ⅳ而干扰细菌DNA复制。

     所有氟喹诺酮类均能与由DNA与这两种酶之一组成的复合体结合，从而引起DNA裂解。在不同种细菌中，氟喹诺酮类抑制其中一种酶的效价各异。总体而言，氟喹诺酮类引起的DNA复合体裂解会导致DNA复制终止、DNA损伤，最终导致细胞死亡。

     3.喹诺酮类的抗菌作用可能还存在的其他机制

     如诱导菌体DNA的SOS修复，出现DNA错误复制而致细菌死亡；高浓度药物还可抑制细菌RNA及蛋白质的合成。

     抗生素后效应(PAE)也被认为是喹诺酮类药物的抗菌作用机制之一。某些细菌与药物接触后即使未被立即杀灭，在此后的2~6h内也会失去生长能力。抗生素后效应持续时间的长短与喹诺酮类药物的浓度呈正相关，如左氧氟沙星在1.0mg/L和4.0mg/L浓度时，抗生素后效应分别为0.7h和1.9h。

     喹诺酮类药物的特点

     ①抗菌谱广，尤其对需氧革兰阴性杆菌具强大抗菌作用。②体内分布广泛，组织体液内药物浓度高。③药物消除半衰期较长，可每日给药1~2次。④多数品种有口服及注射剂，使用方便。⑤不良反应大多较轻，严重不良反应较少见。

     喹诺酮类药物的抗菌谱

     目前萘啶酸在临床已不再使用，吡哌酸也很少应用。第三、四代喹诺酮类属广谱杀菌药，20世纪90年代后期研制的莫西沙星、加替沙星等，除保留了对G^-菌的良好抗菌活性外，进一步增强了对G⁺菌、结核分枝杆菌、军团菌、支原体及衣原体的杀灭作用，特别是提高了对厌氧菌如脆弱拟杆菌、梭杆菌属、消化链球菌属和厌氧芽孢梭菌属等的抗菌活性(表1)。

     第一代喹诺酮类抗菌谱较窄，对大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门菌属、肠杆菌属及流感嗜血杆菌的部分菌株具有抗菌活性，对淋病奈瑟菌亦具抗菌活性，但对假单胞菌属、不动杆菌属和葡萄球菌属等革兰阳性球菌均无抗菌活性。

     第二代喹诺酮类对革兰阴性杆菌，如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、奇异变形杆菌、沙雷菌属、伤寒沙门菌、志贺菌属、铜绿假单胞菌等具抗菌作用，代表药物为吡啶酸。

     第三代和第四代喹诺酮类对需氧革兰阳性球菌抗菌活性较高，包括肺炎链球菌(青霉素敏感及不敏感株)、化脓性链球菌和葡萄球菌属等；对脆弱拟杆菌等厌氧菌作用增强；对支原体属、衣原体属、军团菌属等不典型病原体作用增强；对需氧革兰阴性杆菌作用与第二代品种相仿或略强。代表药物为左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星、加替沙星。

     由于以上品种明显增强了对肺炎链球菌等呼吸道感染常见病原菌的抗菌活性，同时对肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体具有良好抗微生物活性，因此也被称为“呼吸喹诺酮类”。近年来，新的无氟喹诺酮类药物如加诺沙星、奈诺沙星等也已应用于临床。其中，奈诺沙星增强了对G⁺菌的抗菌作用，抗菌谱可覆盖甲氧西林耐药葡萄球菌；对青霉素敏感或耐药的肺炎链球菌和化脓性链球菌具有高度抗菌活性，较莫西沙星、左氧氟沙星为强。

     1.革兰阴性菌

     环丙沙星对需氧革兰阴性杆菌活性最强；对铜绿假单胞菌，环丙沙星的抗菌活性强于左氧氟沙星；莫西沙星抗铜绿假单胞菌、普罗维登斯菌、变形杆菌和黏质沙雷菌的活性不及环丙沙星，通常不用于治疗这些微生物的感染。

     2.革兰阳性菌

     左氧氟沙星和莫西沙星抗G⁺菌的活性较强，环丙沙星(以及诺氟沙星、氧氟沙星和普卢利沙星)几乎没有抗G⁺菌活性，因此通常不适合用于呼吸道感染的经验性治疗。但环丙沙星抗需氧革兰阴性呼吸道细菌的活性较强，如流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。虽然一些氟喹诺酮类在体外有抗肠球菌活性，但一般不用于治疗肠球菌感染。

     3.厌氧菌

     只有莫西沙星的抗厌氧菌活性足以用于临床。由于氟喹诺酮类耐药现象常见，选择抗生素时了解当地的流行病学很重要。氟喹诺酮类通常不作为治疗某些G⁺菌和厌氧菌中敏感微生物的一线用药。

     4.其他少见感染

     氟喹诺酮类用于治疗较少见的感染也很重要，包括结核病、其他分枝杆菌感染、炭疽和其他感染。

     分枝杆菌 氟喹诺酮类在体外对结核分枝杆菌有极强的活性，作为对一线药物耐药和(或)不耐受时的二线药物。通常来说，因其效价更高，优选莫西沙星和左氧氟沙星，而非其他氟喹诺酮类。氟喹诺酮类还对许多非结核分枝杆菌有活性，包括偶发分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌，以及龟分枝杆菌的某些菌株。此类药物抗鸟分枝杆菌复合体的活性均不佳。莫西沙星和氧氟沙星对麻风分枝杆菌有效。

     其他微生物 对于炭疽芽孢杆菌、土拉弗朗西斯菌和伤寒杆菌导致的敏感感染，氟喹诺酮类属于一线疗法之一。具体推荐取决于感染的部位和严重程度。

     表1 临床常用喹诺酮类药物抗菌活性特点汇总

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