年度盘点，传承创新丨2023年精准放疗进展盘点
2024/4/1 中国医学论坛报
冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“年度盘点，传承创新丨2023肿瘤领域进展回顾与展望”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2023年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。
肿瘤放疗领域在2023年也取得了较多的进展，从新型设备的研发到个性化治疗策略的应用，我们见证了精准度、有效性和患者生活质量的显著提升。本期我们特邀北京大学肿瘤医院王维虎教授及团队为读者朋友们带队领学。
专家简介
王维虎 教授
博士、博士后导师
北京大学肿瘤医院 放疗科主任
主编《中国原发性肝细胞癌放射治疗指南》
主编《消化、头颈、胸部肿瘤放疗规范和靶区定义》系列丛书
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会 常委
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会肝癌放疗学组 组长
中华医学会放射肿瘤治疗学分会 全国委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会肝癌放疗学组 副组长
北京医学会放射肿瘤治疗学分会 候任主任委员
北京医师协会放射治疗专科医师(技师)分会 副会长
北京癌症防治学会消化道肿瘤放疗专业委员会 主任委员
获中华医学科技二等奖和北京市科学技术三等奖
在《癌细胞》(Cancer Cell)、《美国医学会·外科学》(JAMA Surgery)、《肝病学》(Hepatology)等发表论文100余篇
精准放疗彰显放疗更大临床价值
放疗作为肿瘤治疗的最重要手段之一，在肿瘤治疗领域总体快速发展的背景下，精准放疗不仅充分整合了影像学、计算机技术等的新进展，进一步体现疗效更好，毒副反应更轻的目标；并且在规范性治疗的前提下，基于分子生物学等特征，更好体现个体化放疗的理念。同时，在精准放疗的背景下，放疗该如何与全身治疗有机整合为患者带来更好的疗效，以及放疗在器官功能保留中的独特价值也是近年来放疗领域研究的重点。2023年度精准放疗领域进展颇多，现就部分进展作一概述。
精准放疗技术下的靶区和剂量优化
精准放疗基于精确定位、精确计划和精确治疗的“全流程精准”治疗体系，以图像引导的调强放疗(IMRT)技术为基础，能实现对放疗高剂量区域的精确调控，从而达到更高的肿瘤局部控制率，同时可以降低放疗相关毒副反应的发生。
MIRAGE研究对比了MRI和CT图像引导下体部立体定向放疗(SBRT)治疗局限期前列腺癌的急性不良反应，MRI组较CT组临床靶区外扩至计划靶区的范围缩小，分别为2 mm和4 mm。结果显示，MRI组较CT组显著降低了≥2级急性泌尿生殖系统毒副反应(24.4%对43.4%)和≥2级急性胃肠道毒副反应(0%对10.5%)。
在非转移性鼻咽癌的患者中，免除内侧咽后淋巴结区的放疗3年无局部复发生存率不劣于标准放疗组(95.3%对95.5%)，且放疗相关毒副反应更少，患者报告的结局改善。
在头颈鳞癌中，多中心Ⅲ期随机对照临床研究(DARS研究)提示，保护吞咽功能的优化IMRT可通过限制咽缩肌受照剂量来达到保护吞咽功能的目的，相较于标准IMRT可改善患者报告的吞咽功能。
精准放疗还体现在个体化理念。一项非随机对照的Ⅱ期临床研究探索了个体化立体定向消融放疗(SABR)在肺部肿瘤中的疗效，根据肿瘤位置、大小，前瞻性地个体化制定SABR剂量和分割模式，放疗剂量从25 Gy/1 f至60 Gy/8 f不等。研究根据肿瘤类型将入组患者分为3组：T1~3N0M0期(AJCC第7版分期)初治非小细胞肺癌(NSCLC)(1组)、既往有NSCLC病史的新发T1~3N0M0期NSCLC和多发NSCLC(2组)以及NSCLC或其他实体瘤的肺转移瘤(3组)。1组、2组和3组的1年无局部复发率分别为97%、94%和96%。安全性方面，3~5级毒副反应发生率为5%。该研究结果表明，个体化SABR具有良好的局部控制率及较低的毒副反应发生率，为未来SABR研究中放疗剂量的个体化选择提供了数据支持。
基于生物标志物的精准放疗
精准医学时代，放疗在“物理精准”的基础上，进一步延伸出肿瘤分子异质性指导下的“生物精准”放疗。通过检测肿瘤基因组学等生物异质性，制定个体化精准放疗策略，以实现疗效最大化及生活质量最优化的共同目标。
乳腺癌是个体化治疗的典范，21基因、70基因和50基因等多基因检测手段已在既往的乳腺癌研究中证明可协助临床医生选择最佳辅助化疗策略。
精准辅助放疗方面，SweBCG91研究组利用乳腺癌转录组学特征开发了ARTIC基因标志物，开展早期乳腺癌保乳术后可能豁免全乳放疗的风险分层研究，2023年，研究组又开发了针对激素受体阳性/HER-2阴性亚组患者的POLAR基因标签分类方法，更精准地筛选出可能豁免辅助放疗的低危乳腺癌患者。
乳腺导管原位癌(DCIS)患者中，2023年美国放射肿瘤学会(ASTRO)的一篇口头报道利用7基因生物标志物预测DCIS患者保乳术后放疗获益，该研究发现，相较传统的临床病理学危险因素，7基因标志物可更可靠地识别出术后放疗获益的复发高危人群，经重新分类为7基因标志物高风险组的患者术后放疗可使10年乳腺内复发率下降13%(P=0.005)。
2023年美国圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)报道了基于12基因评分(DS评分)指导的DCIS患者术后放疗策略在前瞻性队列中的验证结果，低DS评分患者可考虑省略术后放疗，中/高DS评分患者需联合术后放疗。
同时，在晚期乳腺癌患者中，分子分型指导的个性化放疗策略也崭露头角。
2024年1月《美国医学会杂志-肿瘤学》(JAMA Oncology)在线发表了BROPTIMA研究随访结果，该研究针对HER-2阳性晚期乳腺癌患者，结果表明，脑转移放疗(全脑放疗或分次立体定向放疗)联合小分子络氨酸激酶抑制剂(TKI)的治疗方案，患者1年CNS-PFS率可达74.9%，中位CNS-PFS期达18月，同时，放疗的联合未显著增加TKI药物的毒副反应，具有可观的有效性和安全性。
在其他肿瘤方面，2023年“生物精准”放疗研究进展同样精彩。
2023年7月一篇发表于《临床肿瘤学杂志》(JCO)的研究发现，早期子宫内膜癌的分子分型可预测外照射(EBRT)和近距离放疗(VBT)的疗效，p53bn亚型患者EBRT显著获益，VBT则是NSMP亚型患者的首选放疗方式，POLEmut和MMRd亚型患者放疗获益有限。
2023年12月发表于《自然医学》(Nature Medicine)的一项研究利用基因表达谱分析筛选出34个特征生物标记物，开发精准分层系统，可用于预测脑膜瘤患者术后放疗疗效[风险比(HR)=0.54，P=0.0001]，该研究显示，29.8%的脑膜瘤患者存在术后放疗获益。
2023年1月北京大学肿瘤医院詹启敏院士和王维虎教授团队发表于《癌细胞》(Cancer Cell)杂志的研究揭示了肠道微生物介导的核苷酸合成可通过促进受损DNA修复，从而降低直肠癌新辅助治疗疗效，提示肠道微生物组学特征对肿瘤精准放疗具有潜在应用价值。
除多组学特征外，ctDNA等液体活检分子检测手段也在近期研究中被用于指导“生物精准”放疗。
2023年ASTRO会议报道了多篇研究探究了ctDNA在不同期别NSCLC放疗中的应用价值。局部晚期NSCLC患者根治性放化疗后残存ctDNA可预测免疫检查点抑制剂巩固治疗疗效；寡转移NSCLC患者中放疗前ctDNA可预测局部放疗疗效。
2023年广东省人民医院吴一龙教授团队发表于《癌细胞》(Cancer Cell)的研究发现，外周血ctDNA在局部晚期NSCLC放疗中或放疗后的变化可用于精准预后分层，放疗中“早期ctDNA清零”患者的预后优于放疗后ctDNA清零的患者(mPFS期：22.9个月对10.3个月，P<0.001)，并与ctDNA全阴性患者的预后差异无统计学意义。
放疗与全身治疗相辅相成
近年来，靶向、免疫等药物治疗的进展显著提高了肿瘤患者的生存。与常规放疗相比，SBRT不仅能直接杀灭肿瘤细胞，促进肿瘤相关抗原释放，还能激活免疫系统，与免疫治疗联合时更能起到协同增效作用。
MD Anderson癌症中心发表了一项随机对照的Ⅱ期临床研究，研究入组早期不适合手术的NSCLC患者，1∶1随机分配至SABR组和免疫+SABR(I-SABR)组。结果显示，I-SABR组的4年无事件生存率较SABR组有显著提高(77%对53%)。安全性方面，SABR组均未出现≥3级毒副反应，I-SABR组中15%出现3级免疫相关毒副反应，但未出现3级免疫性肺炎。该研究结果有望为早期不适合手术的NSCLC患者提供新的治疗策略。
局部晚期NSCLC的标准治疗模式为根治性同步放化疗后巩固免疫治疗。对于PD-L1高表达的患者，免疫治疗可能取得更好的效果，从而豁免化疗。
一项单臂研究入组了PD-L1 TPS≥50%的Ⅲ期和不可手术的Ⅱ期NSCLC，先给予3周期诱导帕博利珠单抗后再行胸部放疗，后续巩固免疫治疗。结果显示，1年PFS率为76%，中位PFS期为26个月，1年、2年OS率分别为92%和76%。
DOLPHIN研究入组了PD-L1阳性、不可手术切除的局部晚期NSCLC患者，采用放疗同步度伐利尤单抗治疗后巩固免疫治疗的方案，1年PFS率为72.1%，中位PFS期为25.6个月。
以上两项研究结果提示，放疗联合免疫治疗的治疗策略值得在NSCLC中进一步探索。
对于晚期肿瘤患者，在全身治疗有效的基础上，增加针对病变部位的局部放疗能够进一步提高患者的疗效。
既往多个研究显示SBRT能为寡转移肿瘤患者带来生存获益。近期CURB研究发表的结果也再次证实了这一点。
该研究是一项随机对照的Ⅱ期临床研究，探索了在标准系统治疗的基础上联合SBRT能否改善寡进展(≤5个进展病灶)乳腺癌或NSCLC患者的预后。入组患者既往接受过一线或后线全身治疗后出现进展，1∶1分配至标准治疗组和SBRT组(标准治疗+SBRT)，其中乳腺癌患者中34%为三阴性，NSCLC患者中86%无驱动基因突变。在总体人群和NSCLC患者中，SBRT的加入均显著提高了中位PFS期(7.2个月对3.2个月；10.0个月对2.2个月)；但在乳腺癌患者中，SBRT的加入未能明显提高中位PFS(4.4个月对4.2个月)。
安全性方面，SBRT组中16%的患者出现了≥2级SBRT相关毒副反应，整体耐受性良好。
ATRO研究对比了醋酸阿比特龙、泼尼松(AAP)联合SBRT和单纯AAP治疗寡转移(≤3个非内脏转移灶)去势抵抗性前列腺癌的疗效。结果显示，在AAP的基础上联合SBRT显著提高了生化缓解率(92%对68.3%，P=0.001)、完全生化缓解率(56%对23.2%，P<0.001)和PFS率(HR=0.35，P<0.001)。
放疗在器官功能保留和患者生活质量中的优势
随着肿瘤治疗总体的进步及国民健康水平的提升，在肿瘤治疗中，器官功能的保留和生活质量的提升成为越来越受关注的领域。而放疗在保留器官功能方面有着天然的优势。
直肠癌等待观察(WW)策略是研究的热点。患者进行新辅助放(化)疗后如达到临床完全缓解，可在严密的随访监测下免除全直肠系膜切除术(TME)。
2023年，OPRA研究更新了长期随访后的器官保留率和肿瘤学结局，该研究入组II~III期直肠癌患者，随机分配至诱导化疗+同步放化疗组或同步放化疗+巩固化疗组，再分期后根据治疗反应推荐患者直接接受TME或采用WW策略。结果显示，接受新辅助治疗的直肠癌患者中255例(74%)患者可采用WW策略，其中81例(36%)出现肿瘤再生长，但在挽救性手术后最终仍有一半患者能够长期实现器官保留。且新辅助治疗后直接接受TME的患者对比选择WW策略再生后接受补救性TME的患者，其R0切除率、保肛手术率和5年无病生存(DFS)率均相似(90%对91%；55%对44%；64%对64%)。
生活质量方面，《美国医学会杂志-外科》(JAMA Surgery)发表了基于前瞻性大样本队列的研究，分析了直肠癌WW策略以及补救性手术后患者长期的生活质量和功能性结局。研究显示WW组整体生活质量良好，且重度低位前切除综合征发生率明显低于既往TME手术。
PROSPECT研究也发表了生活质量的分析，该研究对比了新辅助放化疗和新辅助FOLFOX化疗联合选择性放化疗后行TME在局部晚期直肠癌中的作用，生活质量分析结果显示，在新辅助治疗期间，FOLFOX组腹泻明显降低，整体肠道功能更好，新辅助放化疗组焦虑、食欲减退、便秘、抑郁、吞咽困难、呼吸困难、水肿、疲劳、黏膜炎、恶心、神经病变和呕吐发生率较低(P<0.05)，两组膀胱功能和健康相关生活质量在任何时间节点均无差异；结果提示除肠道功能外，新辅助放化疗组总体的副作用更少，可能更适用于部分患者。
除此之外，放疗在其他肿瘤的器官功能保留中也浮现出新的证据。JCO发表的英国多中心回顾性数据显示，对于淋巴结阳性的非转移性膀胱癌患者，接受根治性放疗和根治性膀胱切除术的两组患者OS和PFS数据均无显著差异，提示放疗相对于手术既有保留器官功能的优势，同时不会降低生存。
作者丨北京大学肿瘤医院放疗科 滕悅 袁一迪 向奕蓉 王维虎
编辑丨中国医学论坛报 桂晶晶
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