扶正二十载，双抗理念持续深化，助力临床多重获益
2024/4/1 中国医学论坛报
肝纤维化是各种慢性肝病进展的必经之路，扶正化瘀作为慢性肝病患者防治肝硬化、进行“双抗”治疗的首选抗纤药物，能为患者带来更好的肝纤维化/肝硬化逆转和长期生存率，降低肝癌的发生风险。扶正化瘀的研究承载了一代又一代科研人员奋斗的足迹，凝聚着几代人的心血，也凝聚着全国中医和西医肝病专家的热情支持和不断地参与推广研究的心血。作为中药，扶正化瘀具有和西药一样的循证医学证据，并被十一大权威指南/共识推荐，自上市以来也受到了中、西医临床专家的关注与认可。
扶正抗纤，共证二十载。扶正化瘀为慢性肝病伴肝纤维化及肝硬化患者带来了纤维化逆转的可能，延缓了疾病进展，为患者带来了更多获益。值此上市二十周年之际，本刊诚挚邀请北京友谊医院尤红教授和广西医科大学第一附属医院江建宁教授进行专访，分享她们在抗肝纤维化领域的经验以及对扶正化瘀抗纤治疗的看法。
肝纤维化是多种慢性肝病发展的必经之路，患者人群庞大
肝病是影响我国人民健康的重要疾病之一，多种肝脏疾病慢性发展过程中均伴随着肝纤维化。尤红教授介绍，作为肝硬化发展过程中的一个阶段，肝纤维化的发生发展往往较隐匿，因此对于肝纤维化目前尚缺乏准确的流行病学数据，但仍然可以根据具体的病因及发病情况来进行推算。
第一类为病毒性肝炎导致的肝纤维化，根据最新的流行病学数据，我国病毒性肝炎患者人群约7500万，其中大部分具有不同程度的肝纤维化，因此这部分肝纤维化患者可能超5000万。第二类病因则为代谢性脂肪性肝病，估计的全人群患病率高达30%-40%，这些患者中有约30%进展为脂肪性肝炎，甚至脂肪性肝纤维化。此外，还有其他类型如自身免疫性肝病、药物性肝病及酒精性肝病等造成的肝纤维化。因此，据上述数据推算，我国目前至少有超过1亿的患者具有不同程度的肝纤维化。
肝纤维化评估“北京标准”建立，关注肝纤维化进展情况以指导临床治疗
随着抗病毒治疗的应用及脂肪性代谢性肝病的控制，临床经常能够看到肝纤维化的逆转，如何能够更好地评估肝纤维化成为临床患者管理过程迫切的需求。2017年，在国家重大传染病专项支持下，尤红教授团队联合全国50多家研究中心建立了肝纤维化的新评价标准，在国际上被称为“北京标准”。尤红教授指出这一评价标准的特点在于其核心评价是通过肝组织中纤维间隔的形态学变化(如宽窄、松、致密等)，来判断肝纤维化的进展情况，而非严重程度，进而判断疾病预后及指导临床治疗。
当然在对于肝纤维化的评价方面，目前仍存在较多的难点和需要突破的点。首先，病理学评价金标准的建立，如何更加精准地判定肝纤维化是逆转，还是进展？目前我们仅在这一方面取得了阶段性进展，仍需持续探索；其次，探索更加优化的评价方式，临床更加希望采用无创方法来进行评价，如肝脏瞬时弹性成像、血清学检测等，通过结合不同无创评价手段来评价肝纤维化的进展和消退是临床需要解决的问题。
双抗治疗双管齐下，全面遏制肝纤维化发展，有效改善患者临床预后
作为肝纤维化的第一大病因，病毒性肝炎治疗中对抗肝纤维化重要性的认知也经历了较长的发展过程。江建宁教授对此有很深的体会。她介绍，在20世纪90年代早期，临床尚无抗病毒治疗，当时慢性病毒性肝炎患者只能进行护肝治疗，但这些患者停药后转氨酶仍会升高，且逐步进展为肝硬化和肝癌。90年代后期，抗病毒治疗出现，针对病因的治疗使得肝纤维化、肝硬化、肝癌的发生明显延缓，慢性病毒性肝炎患者的临床结局显著改善。但随着时间的推移，越来越多的患者在经历长达20年的抗病毒治疗后，肝脏炎症明显好转，但纤维化改善仍不理想，而且部分患者即使应用了抗病毒治疗，仍然会进展为肝硬化，甚至肝癌。此时临床逐步认识到，抗病毒治疗不能解决所有问题，在病因治疗的基础上，抗纤维化治疗是必要的，需得到充分的重视。扶正化瘀的系列研究表明，与单纯病因治疗相比，抗病毒+抗纤维化的双抗治疗能够明显改善肝纤维化，减少肝硬化、肝癌发生风险。
也正是因此，双抗治疗在病毒性肝炎管理中的意义得到了临床的一致认同。江建宁教授指出，任何肝病首要的是进行病因治疗，其次即应考虑抗肝纤维化治疗；而肝纤维化在S2级以上是开始抗纤维化治疗的重要时机，具体为在治疗过程中，采用无创手段(如肝脏硬度检测、肝纤维化血清标记物等)进行肝纤维化评估随访，根据患者的实际情况，给予个体化的治疗；治疗可选用扶正化瘀等抗纤维化药物，治疗疗程基本为一年，可根据肝纤维化改善情况进行个体化调整。在患者人群选择方面，除了慢性乙型肝炎合并进展期肝纤维化和肝硬化的患者，肝癌术后的患者也需进行肝纤维化评估，达到治疗标准的患者应用扶正化瘀等进行抗肝纤维化治疗亦可从中获益。
扶正化瘀通过国际公认标准的严格考验，成为中药抗纤维化的成功典范
江建宁教授介绍，在抗肝纤维化治疗领域，几乎没有一个西药被证实能明确改善肝纤维化，而中药在治疗纤维化方面表现出了突出的特点和优势，但当时缺乏国际公认的循证医学证据。自20世纪90年代，北京友谊医院王宝恩教授即开始了中药抗纤维化研究，以明确其中的作用机理及临床疗效，这些研究也得到了国家层面的大力支持。而扶正化瘀即是其中基础、临床研究做得比较规范的代表药物。
尤红教授指出，现代医学对临床治疗讲求循证医学证据，要求通过科学评价体系来证实其有效性及安全性，其中随机对照试验(RCT)被认为是公认循证等级较高的评价手段。扶正化瘀作为一种中药复方制剂，在其研发历程中，即应用了现代医学公认的评价体系，通过RCT证实，与单纯西药抗病毒相比，加用扶正化瘀可以有效逆转病毒性肝炎患者的肝纤维化，进而减少肝硬化失代偿、肝癌等终点事件的发生，得到了国内外领域内专家学者的高度认同。
对于扶正化瘀的系列研究，江建宁教授进行了详细介绍。国内一项II期RCT前后采用两次肝活检进行评估，结果表明，扶正化瘀可有效逆转乙肝肝纤维化。随后，扶正化瘀在美国8家研究中心开展的II期RCT启动，同样进行两次肝活检，这一研究的结果显示，扶正化瘀可有效促进难治性丙肝F3/F4肝纤维化逆转。对于双抗治疗的疗效，国内谢青教授等牵头开展的前瞻性RCT表明，与单独抗病毒治疗相比，加用扶正化瘀进行双抗治疗可以使乙肝肝纤维化改善率提升27.6%(81.8%对54.2%，P<0.05)；十二五期间，在国家重大传染病专项支持下，研究规模进一步扩大，方案一共20家研究中心参与，纳入300余例乙肝肝硬化患者，结果显示，与恩替卡韦单用相比，恩替卡韦+扶正化瘀初始联合双抗治疗可以显著提高肝硬化组织逆转率14.6%；十二五方案二共纳入251例抗病毒治疗2年HBV-DNA已转阴，但肝硬化仍然存在的患者，恩替卡韦序贯联合扶正化瘀治疗后，56%肝硬化患者出现肝纤维化逆转，安全性及耐受性良好。此外，可喜的是，另有研究证实抗病毒治疗+扶正化瘀联合治疗还可以显著降低乙肝肝硬化发生肝癌的风险56.9%。
经过多年积累，目前扶正化瘀相关的中英文文献报道已超1200篇，其中500篇被核心期刊收录；相关的研究中，有68项为RCT。基于这些坚实的循证证据基础，扶正化瘀已被我国的十一大权威指南共识推荐。扶正化瘀的成功无疑是对我国中医药的良好传承，成为了肝纤维化治疗的中国特色之一。
结语
持续且深入的研究探索推动临床疾病认知及诊疗的发展与进步，扶正化瘀在传承中药抗纤维化传统经验的同时，创新发展，通过系列的基础研究及临床研究，让国内及国际同行看到了抗纤维化的中药力量。更加重要的是，其系列研究还推动了肝纤维化领域研究探索的深入，抗病毒治疗+扶正化瘀的中西医结合双抗治疗理念深入人心，为广大肝病患者带来了福音。
专家简历
尤红 教授
首都医科大学附属北京友谊医院副院长
肝病中心教授，主任医师，研究员，消化内科博士研究生导师
现任中华医学会肝病学分会副主任委员
亚太肝病学会副秘书长兼执行委员
研究方向是消化系统肝脏疾病，特别是慢性肝病肝纤维化。在肝纤维化临床研究方面，牵头国家十二五和十三五重大传染病专项中“逆转乙肝纤维化肝硬化及阻断疾病进展的优化治疗”项目。主持国家自然科学基金重点项目和面上项目等。获得国家百千万人才项目，教育部新世纪优秀人才项目
江建宁 教授
广西医大学第一附属医院感染病科 主任医师、二级教授、硕士、博士生导师
享受国务院特殊津贴专家
中华医学会肝脏病学分会第5-7届全国委员
中华医学会感染病学分会第10-12届全国委员
中国医师协会感染科医师分会第2-3届委员、常委
广西医学会感染病学分会前任主任委员
广西医师协会感染科医师分会名誉主任委员
广西医学会肝病学分会委员会顾问
广西感染病诊疗质控中心副主任
广西科协第八届委员、广西医学会理事
《中华肝脏病杂志》、《中华传染病学杂志》、《中华临床感染病学杂志》、《临床肝胆杂志》等杂志编委
END
源网页 http://weixin.100md.com
返回 中国医学论坛报 返回首页 返回百拇医药