论剑华山，孰见真功？从机制到循证证据，大咖带您了解不同HIF-PHI差异!
2024/4/1 中国医学论坛报
肾性贫血是CKD患者的常见并发症之一，非透析CKD患者总体贫血患病率为28.5%~72.2%，透析患者贫血患病率可达91.6%~98.2%[1]，且贫血与CKD进展和死亡风险增加密切相关，危害明显。以缺氧诱导因子-脯氨酸羟化酶抑制剂(HIF-PHI)为代表的新一代肾性贫血治疗药物，基于诺奖机制开发，深刻改变了肾性贫血的治疗格局。
那么在CKD临床实际中，HIF-PHI的药理机制与临床疗效间的关系如何？目前由于缺乏头对头对比研究，HIF-PHI具体治疗优势及不同HIF-PHI药物间的异质性有待评估。而对此话题，北京大学人民医院左力教授和东南大学附属中大医院肾内科张晓良教授均有精彩论述，本报现整理精要如下，带您一同回顾!
专家介绍
左力 教授
北京大学人民医院
主任医师，博士生导师
中国医院协会血液净化中心分会名誉主任委员
中国研究型医院学会血液净化专委会主任委员
中国医学装备协会血液净化装备技术委员会主任委员
中关村肾病血液净化创新联盟理事长
西城区血液净化质量控制中心主任委员
ISO/TC150技术委员会委员
《Frontiers in Med》杂志客座副主编
《Seminars in Dialysis》杂志副主编
《中国血液净化》杂志副主编
《Blood Purification》杂志编委
张晓良 教授
英国卡迪夫大学医学博士，东南大学附属中大医院肾脏科教授
主任医师、博士生导师，肾内科主任
江苏省中西医结合学会肾病专业委员会主任委员
中国健康促进基金会苏皖赣血液净化血管通路联盟理事长
中国医药教育协会临床肾脏病学专业委员会全国常委
中国罕见病学会委员
中国研究型医院协会血液净化分会委员
中国医师协会肾脏病分会委员
江苏省医师协会肾脏病分会副会长
江苏省医学会肾脏病专科分会常委
江苏省罕见病学会法布雷病组副组长
左力教授
求同存异，部分机制差异能否影响整体临床疗效？
左力教授从HIF-PHI的整体作用机制出发，详谈HIF-PHI机制与整体疗效间的关系。
01
机制总体相仿，HIF-PHI均可为肾性贫血患者带来获益
低氧诱导因子(HIF)是人体适应氧稳态失衡的核心调节转录因子家族，是由α亚基(HIF-α)和β亚基(HIF-β)组成的二聚复合体转录因子。
不同的HIF-PHI的总体作用机制相仿，都是模拟低氧环境下的氧感应通路，通过抑制缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶(HIF-PHD)活性，减少HIF-α的降解，稳定HIF-α的表达，促使HIF-α和HIF-β在细胞核内形成稳定二聚体后，进而促进EPO基因的表达，增加血红蛋白(Hb)浓度，从而改善贫血[2]。
2018年12月，首个HIF-PHI罗沙司他在中国率先完成临床试验并获批上市。此后，HIF-PHI研发领域一路高歌猛进，截至目前，全球已有包括罗沙司他、恩那度司他、伐度司他(Vadadustat)、达普司他(Daprodustat)、莫利司他(Molidustat)、德度司他(Desidustat)在内的6种HIF-PHI问世，均在非透析和透析的CKD患者中完成Ⅲ期临床研究上市，纳入总病例数超过2.8万，验证了其改善贫血的疗效。例如一项纳入51项随机对照研究(RCT)、30994例患者的荟萃分析显示，HIF-PHI类药物均可显著改善CKD患者Hb水平，疗效非劣于红细胞生成刺激剂(ESA)[3]。
02
尚未证实，机制差异及服用方法可明显影响临床获益
当然，目前已问世的6种HIF-PHI仍存在一定作用机制差异。例如HIF-α受到PHD三种同工酶的调节，通常认为，HIF-1α主要受PHD2调节，HIF-2α主要受PHD1和PHD3调控，但实际上，PHD三种同工酶对HIF-1α及2α均可能存在交叉影响(图1)[4-6] 。
图1 HIF-α受到PHD三种同工酶的调节，其作用可能存在交叉影响
不同HIF-PHI对PHD同工酶的选择性各有不同。罗沙司他对PHD1-3的抑制作用基本相当，对PHD2略高[4],恩那度司他对PHD1的抑制作用更强[7]，达普司他和伐度司他则对PHD3的亲和力更强[8-9]。罗沙司他需要每周三次口服给药，根据患者体重及是否透析确定起始剂量，并依据Hb水平调整用药剂量，其他HIF-PHI根据作用机制给药时间和剂量也有差异。但目前不同药物对PHD的选择性差异及给药方式是否能转化为药效或者安全性方面的差异，目前并无定论，而给药方式和剂量的差异更多归因于药效/药代动力学的差异。例如罗沙司他的间隔给药方式可避免药物蓄积及HIF系统的过度上调[2，10-12]。
03
有据可循，HIF-PHI药物在贫血治疗中安全有效
HIF-PHI类药物改善贫血的临床疗效是肯定的。一项纳入51项随机对照研究(RCT)共30994例患者的荟萃分析显示， HIF-PHI类药物均可显著改善CKD患者Hb水平，疗效非劣于ESA(表1)[3]。目前也有荟萃分析提示，HIF-PHI疗效具有部分差异，例如针对透析人群，与ESA相比，罗沙司他能更有效的提升Hb水平(图2)，较恩那度司他、达普司他、伐度司他和莫利司他的疗效更为显著(图3)[13-14]。而此种差异是否是由于机制或给药方式差异所引起的，尚有待进一步研究。
表1 HIF-PHI类药物均可显著改善CKD患者Hb水平，疗效非劣于ESA
图2 透析患者中，罗沙司他提升Hb疗效与ESA存在差异
图3 透析人群中，不同HIF-PHI的Hb提升效能同样存在差异
在安全性方面，HIF-PHI类药物的总体不良事件非劣于安慰剂或ESA[3]。而在备受关注的心血管安全性方面，罗沙司他和达普司他已有明确研究提示其MACE风险非劣于对照组，而更多不同种类HIF-PHI的心血管安全性数据仍需验证[15-18]。
张晓良教授
循证为先，HIF-PHI如何影响NDD-CKD患者铁代谢？
2023年，东南大学附属中大医院肾内科张晓良教授牵头发表的一项大型网络荟萃分析(NET-META)，对不同HIF-PHI在非透析依赖性慢性肾脏疾病(NDD-CKD)贫血患者的铁代谢获益进行了评估。
01
聚焦铁代谢，不同HIF-PHI疗效有何差异？
此项网络荟萃分析比较五种了HIF-PHI、两种ESA和安慰剂对NDD-CKD患者肾性贫血中铁代谢的影响[19]。
研究共检索五个电子数据库，筛选1589项研究后，共纳入15项研究、3228名受试者数据，在NDD-CKD患者中对8种干预措施(5种HIF-PHI、安慰剂、2种ESA)降低铁调素和提高Hb的有效性进行网络荟萃分析，以累积排序曲线下面积(SUCRA)评判治疗效果，SUCRA值越高，疗效越明显。罗沙司他是受试者数目最多的HIF-PHI(1337例)。
采用8种干预措施中降低铁调素和提高Hb的有效性的成对比较中(图4)，组间不存在不一致性(铁调素：P=0.18，Hb：P=0.97)。
与安慰剂相比，包括罗沙司他(MD=-39.99，95% CI：-64.79~-15.19)在内的4种HIF-PHI可显著降低铁调素水平，且该4种HIF-PHI之间降低铁调素水平没有统计学差异。所有HIF-PHI和ESA都显示出比安慰剂更强的Hb水平增加能力，且HIF-PHI和ESA之间没有显著差异。而SUCRA表则显示，所有HIF-PHI在降低铁调素方面比ESA和安慰剂更具优势，而在Hb升高方面，HIF-PHI和ESA排名均优于安慰剂(图5)。
图4 不同干预措施中降低铁调素和提高Hb的有效性的成对比较
图5 累积排序曲线下面积(A：降低铁调素，B：升高Hb)
02
整体有效，但不同HIF-PHI之间难言差异
此项大型网络荟萃提示，研究所纳入的5种HIF-PHI在纠正贫血的能力方面不逊于ESA，且在改善铁代谢，尤其是降低铁调素，促进铁的运输和利用方面存在优势。
从结果来看，HIF-PHI应是治疗功能性缺铁NDD-CKD贫血患者的首选。与透析依赖性(DD)患者相比，NDD 患者炎症反应较低。即便如此，该研究仍显示了HIF-PHI对于功能性缺铁患者显著改善铁代谢的作用。另外，尽管不同HIF-PHI之间对铁代谢的改善程度似乎有所不同，但差异未见统计学意义。因此，可以认为在 NDD 人群中，HIF-PHI整类药物都具有显著的改善铁代谢作用。
总结
评估HIF-PHI，综合全面考虑
作为新一代肾性贫血治疗药物，包括罗沙司他在内的HIF-PHI在CKD患者中均显示出了良好的Hb及铁代谢改善作用。尽管不同HIF-PHI作用机制及疗效之间可能存在部分差异，但目前仍缺乏头对头研究支持。而在真实临床实践中，药物的综合获益评估，离不开上市前大样本随机对照研究、上市后疗效安全数据及应用经验积累，离不开患者对治疗的依从性，以及药物可及性。目前在已上市的HIF-PHI中，罗沙司他已有大样本、多中心、高质量的中国人群IV期临床研究数据出炉[20]，此类药物的疗效与安全性再获肯定。希望未来HIF-PHI能有的更多循证证据，解决临床问题，造福更多患者!
参考文献
1. Zhang L, Wang F, Wang L, et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey. Lancet. 2012 Mar 3;379(9818):815-22.
2. 中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组. 中国肾性贫血诊治临床实践指南. 2021, 101(20): 1463-1502.
3. 左力,等. 肾性贫血加重中国慢性肾脏病患者经济负担的研究. 中国药物经济学, 2018(9):11-16.
4. Li ZL, Tu Y, Liu BC. Treatment of Renal Anemia with Roxadustat: Advantages and Achievement. Kidney Dis (Basel). 2020 Mar;6(2):65-73
5. Chen N.et al.N Engl J Med2019 Sep 12:381(11):1001-1010.
6. Provenzano R,et al Nephrol Dial Transplant. 2021 Aug 27:36(9)1717-1730
7. 罗沙司他胶囊说明书2023年修订
8. Fong GH, Takeda K. Role and regulation of prolyl hydroxylase domain proteins. Cell Death Differ. 2008 Apr;15(4):635-41.
9. Locatelli F, Fishbane S, Block GA, et al. Targeting Hypoxia-Inducible Factors for the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease Patients. Am J Nephrol. 2017;45(3):187-199.
10. Hu X, Xie J, Chen N. Hypoxia-Inducible Factor-Proline Hydroxylase Inhibitor in the Treatment of Renal Anemia. Kidney Dis (Basel). 2021 Jan;7(1):1-9.
11. Clinical Trial. Ther Aoher Dial. 2020 Dec;24(6):628-641. do: 10.1111/1744-9987.13468.
12. 2023-ASN TH-PO980 A National, Multi-Center, Prospective Study Evaluating the Long-Term Safety and Effectiveness of Roxadustat for Anemia Treatment in Patients with CKD (ROXSTAR Registry)
源网页 http://weixin.100md.com
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