胸腺上皮肿瘤的免疫治疗，不良反应风险高？

胸腺上皮肿瘤的免疫治疗，不良反应风险高？
2018/7/11 16:48:31 医学论坛网

     导语

     使用检查点抑制剂pembrolizumab(Keytruda，Merck)进行的免疫治疗已显示出对晚期胸腺上皮肿瘤患者的抗肿瘤活性和持久反应。

     作者：小闪

     来源：医学论坛网肿瘤

     研究显示，使用检查点抑制剂pembrolizumab(Keytruda，Merck)进行的免疫治疗已显示出对晚期胸腺上皮肿瘤患者的抗肿瘤活性和持久反应。

     在一项包括33名患有胸腺癌和胸腺瘤的患者的2期试验中，7名患者获得了部分反应，19名患者患有病情稳定。

     该研究于2018年6月15日在线发表在Journal of Clinical Oncology上。

     胸腺上皮肿瘤被分类为胸腺瘤或胸腺癌，在成人中很少见，完全手术切除是唯一可能的治疗选择。这些肿瘤对作为一线治疗的铂类方案敏感。在铂类化疗失败后，患者选择受到限制。

     然而，专家认为使用pembrolizumab和其他检查点抑制剂对于胸腺上皮肿瘤患者来说具有风险。

     加州大学戴维斯分校医学助理教授Jonathan W. Riess指出，在考虑使用检查点抑制剂时必须考虑到严重的免疫相关不良事件发生率。

     该研究符合其关于先决条件反应的主要终点，但观察到了大量和严重的免疫相关不良事件。7名胸腺瘤患者中有5名(占74.1%)患有3或4级免疫相关不良事件，如肝炎、心肌炎和结肠炎。

     由于这些事件发生率很高，该研究被修改为排除患有胸腺瘤和任何自身免疫性疾病的患者。

     Riess指出，不建议在胸腺瘤患者中使用程序性细胞死亡[PD-1]或PDL-1 [程序性死亡配体-1]检查点抑制剂治疗。因为免疫相关毒性的发生率太大，不能保证用胸腺瘤患者治疗PD-1或PDL-1免疫检查点阻滞。

     对于胸腺癌，Riess认为这些免疫疗法可以考虑在没有自身免疫性疾病史的患者中使用，这些患者在之前的治疗中经历过疾病进展，并且具有高PD1表达。并建议与患者就风险进行广泛讨论，并密切监测患者的毒性。

     观察到抗肿瘤活性

     这项新研究由来自韩国仁川仁荷大学医学院的Jinhyun Cho博士领导，他在发现胸腺上皮肿瘤经常出现PDL -1表达(70%的患者)后决定探索使用抗PD-1 / PD-L1药物。

     第二阶段研究涉及33名患有晚期胸腺上皮肿瘤的患者，这些患者在至少一系列基于铂的化疗的全身治疗后出现疾病进展。

     在这个队列中，26名患者患有胸腺癌，7名患有胸腺瘤; 19名患者(57.3%)至少接受过两次全身化疗，包括铂类治疗。所有患者均接受至少一剂pembrolizumab治疗。中位随访时间为14.9个月。

     在7例胸腺瘤患者中，2例(28.6%)获得部分缓解，5例(71.6%)病情稳定，总有效率(ORR)为28.6%(95%置信区间，8.2%至64.1%))。该亚组的疾病控制率为100%;没有达到响应的中位持续时间。

     在26例胸腺癌患者中，5例(19.2%)获得部分缓解，14例(53.8%)患有稳定的疾病(包括1例未经证实的部分缓解患者)，ORR为19.2%且患有疾病控制率为73.1%。中位反应持续时间为9.7个月。

     两组的中位无进展生存期均为6.1个月。胸腺癌组的中位总生存期为14.5个月；胸腺瘤患者未达到此目的。在数据截止时(2018年1月18日)，一名胸腺瘤患者和5名胸腺癌患者仍在接受pembrolizumab治疗。

     大多数患者(n=28; 84.8%)出现疾病进展，17例(51.5%)死亡；16例(48.5%)患者死于疾病进展，1例死于全身性巨细胞病毒感染。

     高免疫相关事件率

     免疫相关的不良事件发生率很高，尤其是胸腺瘤患者。在5名(71.4%)胸腺瘤患者中报告了3/4级事件;这些事件包括心肌炎(n=3; 42.9%)，肝炎(n=2; 28.6%)，甲状腺炎(n=1; 14.3%)，结肠炎(n=1; 14.3%)，结膜炎(n= 1; 14.3%)和肾炎(n=1; 14.3%)。

     在胸腺癌患者中，有4例(15.4%)报告3级或4级事件;这些包括肝炎(n=2；7.7%)，重症肌无力(n=2；7.7%)和亚急性肌阵挛(n=1;；3.8%)。此外，三名先前有过自身免疫综合征病史的患者在治疗期间发生了严重的免疫相关事件。由于毒性，8名患者停止了pembrolizumab治疗。

     评估肿瘤样品的PD-L1表达。其中肿瘤表达高PD-L1的14名患者中的5名(35.7%)实现了部分反应。 PD-L1表达低的患者无反应(P=0.034)。在PD-L1状态方面，严重不良事件的发展没有显著差异(截止值为50%；风险比为3.0； P=0 .242)。

     作者得出结论，pembrolizumab在难治性或复发性胸腺上皮肿瘤患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。但研究人员同意Riess的观点，鉴于免疫相关不良事件的发生率相对较高，尤其是胸腺瘤患者，胸腺瘤患者应避免使用免疫检查点抑制剂治疗。

     早期发现和管理免疫相关不良事件对于pembrolizumab治疗依从性和胸腺癌患者也至关重要。

     参考文献：Jinhyun Cho et al. Pembrolizumab for PatientsWith Refractory or Relapsed Thymic Epithelial Tumor: An Open-Label Phase IITrial.J Clin Oncol. Published online June 15, 2018.

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