【名刊速递】胃癌化疗耐药机制的探讨
2019/6/19 17:50:23 医学论坛网

    

     编者按：

     Gut是领先的胃肠病学国际期刊，在出版消化道、肝脏、胆管和胰腺的一流临床研究方面享有盛誉。以下为该杂志2019年7月内容精选。

     来源： 医学论坛网消化肝病编译整理

    

     (2019.07月Gut杂志封面)

     染色质重塑控制胰腺组织的命运

     尽管开展了严格的临床和科学研究，但胰腺导管腺癌(PDAC)的治疗仍然是一项重大挑战。寄望PDAC患者预后得到显著改善，却受到限制性治疗反应的阻碍，这主要是由于分子水平极端的瘤间异质性所导致。除了核心遗传改变(KRAS致癌突变、核心肿瘤抑制因子TP53失活、CDKN2A和DPC4)PDAC的特征在于其他分子事件过多——虽然发生频率较低，但具有预后和预测意义。例如，大约三分之一的PDAC肿瘤在编码染色质调节蛋白的基因中携带突变。染色质结构变化所致的表观遗传改变严重影响组织增殖，促进恶性转化和肿瘤进展。

     (Chromatin remodelling controls pancreatic tissue fate)

    

     2005至2016年英国球囊扩张和Heller肌切开术治疗贲门失弛缓症的结果

     失弛缓症是一种以食管下括约肌迟缓不全为特征的疾病。本研究的目的是在国家层面研究贲门失弛缓症治疗的长期结果。

     研究数据包括所有英国国家卫生服务机构资助的医院收治的诊断和操作数据。

     2006年1月至2015年12月期间接受初始治疗的贲门失弛缓症受试者按治疗方法分组——球囊扩张(PD)或Heller肌切开术(HM)。

     操作失败定义为相同疗法的进一步发作或不同疗法的改变的时间。3次PD可不视为治疗失败。

     结果：纳入6938名受试者; 3619例(52.2%)为男性，诊断时的中位年龄为59岁(IQR 43-75)岁。4748名(68.4%)接受PD、2190名(31.6%)接受HM。PD术后穿孔率为1.6%。HM的30天死亡率为0.0%，PD为1.9%，PD术后穿孔<8%。

     PD后死亡率增加的相关因素包括66-77岁年龄组(OR 4.55(95%CI2.00~10.38)，p<0.001)，>77岁(9.78(4.33~22.06)，p<0.001); Charlson合并症评分> 4(2.87(2.08~3.95)，p<0.001);既往接受HM(2.47(1.33~4.62)，p <0.001)；反复PD 1-3次(1.58次(1.15~2.16)，p = 0.005)，> 3次(1.97次(1.21~3.19)，p = 0.006)。随访10年，3次 PD和HM的耐久性分别为86.2%和81.9%(p <0.001)。

     通过这项研究发现，PD对贲门失弛缓症的疗效似乎在10年内大于HM。没有与HM相关的死亡事件，但1.9%的受试者在PD术后30天内死亡。死亡率与年龄增大、合并症、既往HM和多次PD有关。

     (Outcomes ofpneumatic dilatation and Heller’s myotomy for achalasia in England between 2005and 2016)

    

     液体活检追踪转移性HER2阳性胃癌曲妥珠单抗的耐药性

     为监测曲妥珠单抗的耐药性、确定HER2+转移性胃癌(mGC)有效应答率和抗药性迅速出现的潜在机制。

     在78对血浆和组织活检样品中进行416个临床相关基因的靶向测序以确定血浆-组织一致性。然后，我们对来自24名HER2 +患者的97个连续血浆样本进行纵向分析，以追踪曲妥珠单抗治疗期间的耐药性并验证确定的候选抗性基因。

     基于靶向测序的HER2基因体细胞拷贝数改变(SCNA)检测结果与荧光原位杂交数据高度一致，检测到的HER2 SCNA在预测肿瘤缩小和进展方面优于血浆癌胚抗原水平。

     此外，与基线相比，大多数具有先天曲妥珠单抗耐药的患者在进展期间呈现高HER2 SCNA，而获得性耐药的患者HER2 SCNA降低。

     PIK3CA突变在先天性耐药患者中显著富集，ERBB2/ 4基因是最突变的基因，导致基线和进展血浆中6名(35.3%)和5名(29.4%)患者出现曲妥珠单抗耐药。

     基线血浆PIK3CA / R1 / C3或ERBB2 / 4突变的患者具有显著更差的无进展存活。另外，NF1突变促成曲妥珠单抗耐药，这一点得到了体外和体内研究进一步证实，而HER2和MEK / ERK阻断联合克服了曲妥珠单抗耐药。

     纵向循环肿瘤DNA测序为HER2 + mGC中曲妥珠单抗耐药的基因改变提供了新的见解。

     (Liquid biopsies to tracktrastuzumab resistance in metastatic HER2-positive gastric cancer)

    

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