吴一龙教授新发SCI文献，以个体化治疗解救奥希替尼耐药
2019/6/19 17:50:23 医学论坛网
EGFR三代药奥希替尼(AZD9291，泰瑞沙)在临床上运用广泛，疗效可谓称霸其他TKI，但是难逃耐药难题。随着耐药患者的增多，奥希替尼进展后如何处理也成为医患们的热议话题。
近日，吴一龙教授团队在外文期刊上发表了奥希替尼耐药后处理方案及未来用药趋势，详细的分层分析了耐药后的个性化解决方式。今天小编就带大家一起看看吴教授的精辟见解。
3代TKI耐药机制总结
分EGFR、非EGFR通路激活及小细胞转化，不同的3代药耐药原因不尽相同
目前针对3代EGFR靶向药(TKI)在后线使用耐药的机制研究较多。该文献主要讨论后线用奥希替尼耐药机制及处理。近年来，随着NGS(二代测序)的逐渐普及，3代TKI的耐药机制也正在广泛探讨，已有初步结果，吴一龙教授总结如下图。
上图所示多个研究分析的奥希替尼耐药后基因突变类型，各突变之间可重叠出现。
1.EGFR通路再激活为一大耐药原因
耐药原因涵盖多种基因，包括EGFR、MET、HER2、PI3KCA、KRAS、BRAF及RET。与EGFR相关的耐药机制主要是除T790M及敏感突变外，其他三级通路的激活，最常见的是C797S突变，在不同3代药(奥希替尼、rociletinib及HM61713)耐药后都可见到该突变存在。其他的三级EGFR继发突变包括C797G、G796、L718/G724、G724。有趣的是，G796、G724、L718的出现还可能同时伴有T790M缺失。
除了以上说的三级突变，在rociletinib耐药后患者还发现了一些EGFR新位点的突变，如E709K、L692V、L798I。此外，奥希替尼耐药后有超过5%的患者会出现EGFR扩增。
2.多种旁路及下游通路激活
除了EGFR通路外，另一大类耐药机制就是MET扩增，奥希替尼耐药后有5-22%出现MET扩增。其次为PIK3CA突变，占了5-13%。其他还有KRAS(G12，G13，Q16，A146)，BRAF突变或融合、HER2扩增、FGFR/RET/NTRK1融合及细胞基因周期改变。
奥希替尼耐药后还会出现其他复杂突变，细胞研究表明，并不是所有检测到的通路激活都是耐药原因，部分基因突变其实对奥希替尼的疗效并无影响，因此探索出有效的突变通路也是今后专家研究的一大重点。
3.病理类型转化
除了基因层面，奥希替尼耐药后也常会出现肿瘤组织病理类型发生转化，其中小细胞肺癌转化的发生率就有2-15%。其他还有鳞癌转化及大细胞神经内分泌癌转化。
当然，不同的三代TKI的耐药机制也有区别，比如奥希替尼耐药后C797突变率占了14%-25%，rociletinib只有2-5%，而国产药艾维替尼(abivertinib)耐药后未见C797突变，如下图。
上图为另两种3代EGFR靶药rociletinib及艾维替尼的耐药机制探索，不同的3代TKI耐药后机制不尽相同。
耐药后治疗探讨
传统化疗演变到精准治疗，处理方案逐渐个性化
耐药后第一步，先在影像学(CT)下进行进展模式判断，如果是无症状或有症状局部进展，NCCN指南建议继续用奥希替尼，同时配合局部治疗(放疗和手术)。对于多发转移及快速进展，NCCN指南推荐含铂双药化疗。最新的泛亚肺癌指南也推荐含铂双药化疗(推荐级别：I,A)或卡铂+紫杉醇+贝伐单抗+阿特珠单抗(推荐级别：IV,C)。因此，针对奥希替尼耐药后处理，化疗还是目前临床考虑的大方向，如下图。
上图所示为目前奥希替尼耐药后的治疗模式
除了化疗，为了提高疗效，临床上也逐渐摸索及报道了多个靶向治疗、新药研发等更有效的方案来克服耐药。耐药处理原则正从传统转归化疗的呆板方案，向精准、分层、科学序贯用药的模式在发展，吴一龙教授也给我们展示了今后的用药趋势(如下图)，下文也会细说。
1.针对EGFR继发(主要是C797S)突变的联合方案
C797S突变类型又分为顺式(cis)及反式(trans)。C797S反式突变可用1代EGFR-TKI联合3代TKI奥希替尼治疗。下表的案例报道中展示了2个患者在奥希替尼耐药后分别用奥希替尼+厄洛替尼，奥希替尼+吉非替尼治疗后，达到部分缓解(PR)，分别持续了3个月及1个月。对于C797S顺式突变，可用布加替尼来克服，临床也有布加替尼+贝伐单抗+奥希替尼治疗成功案例，以及布加替尼+西妥昔单抗的案例。
2.针对非EGFR继发突变的联合策略
对于其他旁路激活，治疗原则就是EGFR-TKI(主要是3代TKI)联合突变靶点的相应TKI。在1例MET扩增、T790M缺失的奥希替尼耐药患者，使用埃克替尼(国产1代EGFR-TKI)联合克唑替尼(MET抑制剂)治疗，达到了3个月的PR。另外两例MET扩增、T790M阳性的奥希替尼耐药患者，都使用奥希替尼联合克唑替尼达到了PR。还有1例MET扩增个案报道使用克唑替尼单药治疗也有效，不过再次进展后用了克唑+奥希的方案无效。
奥希替尼耐药后出现其他类型的突变也有案例报道：
①CCDC6-RET融合用奥希替尼+BLU-667治疗有效；
②PLEKHA7-ALK融合用奥希替尼+阿来替尼治疗达到6个月的PR；
③(GOPC)-ROS1重排用奥希替尼+克唑替尼达到2个月的PR。
3.出现病理类型转化：转归化疗
1代EGFR-TKI耐药后出现小细胞(SCLC)转化用化疗治疗有效，同理，奥希替尼耐药后出现SCLC转化用经典EP方案(依托泊苷+卡铂)化疗也有效，有2个案例报道(其中1例为奥希替尼原发SCLC转化引起耐药)。除了化疗，其他针对SCLC的治疗药物(如Rova-T、Lurbinectedin等)是否也有效？尚需进一步研究证实。
4.奥希替尼或可作为超级保底用药：不同的3代TKI之间序贯用药或“再挑战”奥希替尼
之前说了各3代药之间的耐药机制不同，表示了同是升为3代TKI，不同药物之间也存在一定的异质性，因此临床上在3代TKI耐药后尝试再使用另一中3代TKI的方式来挽救耐药。
共有两项研究分别报道了rociletinib或HM61713耐药后序贯奥希替尼的疗效。其中有9例EGFR突变患者在rociletinib耐药后序贯奥希替尼，结果显示，ORR(客观有效率)为33%，DCR(疾病控制率)为77%。有2例对rociletinib原发耐药的脑转患者序贯奥希替尼后展现了持久的疗效。另一个研究中，一例HM61713耐药后的患者用奥希替尼治疗也取得不错的效果。不过，要明确奥希替尼是否能作为其他3代TKI耐药后的最终保底治疗方案，还需在基因层面上进行更多研究。
另外，奥希替尼耐药后，先穿插其他方案(如化疗)，进展后再次用回奥希替尼也可见到部分患者起效，这种方式称为奥希替尼“再挑战”。
多个新药新方案涌现
从多角度击破耐药难题
除了上述临床报道相对较多的方案，多种新药以及新联合方案正不断研发，目前也取得了激动人心的初步结果。
1.奥希替尼联合耐昔妥珠单抗
今年ASCO大会上公布了奥希替尼联合耐昔妥珠单抗(EGFR单抗)治疗EGFR靶向耐药后患者的研究结果。在3代靶向药进展后患者中，用双药联合的有效率为13%。出现T790M及C797S共突变的有效率为50%，PFS为6.4个月。
2.HER3靶点新药：U3-140
在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3(ERBB3)表达。1期临床研究中纳入了EGFR靶向耐药的患者(包括1/2代TKI及奥希替尼)。所有患者的肿瘤都有减小，中位减小比例为29%，DCR达到100%!U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活(包括C797S、HER2、CDK4)都有疗效。
3.EGFR及MET双抗：JNJ-372
1期研究纳入了108例经治的EGFR突变(包括敏感突变、20ins及其他罕见突变)晚期NSCLC患者。在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。
4.“四代”EGFR靶向药：JBJ-04-125-02
JBJ-04-125-02对L858R、T790M及C797S(研究未说明是顺式或方式)共突变的肿瘤有很好的抑制作用，并且联合奥希替尼联用可以起到更好的疗效。
5.其他在研方案
还有一些克服耐药的联合方式也在积极研究中，包括奥希替尼联合贝伐单抗治疗耐药，奥希替尼联合EP化疗治疗SCLC转化，3代EGFR药EGF816联合曲美替尼/O药治疗TKI耐药T790M阳性患者，EGF816联合CDK4/6抑制剂ribociclib、LXH254、INC280、吉非替尼，3代TKI联合AXL抑制剂、BCL-2抑制剂、BRAF抑制剂等等。
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