【2019 CSCO学术年会】李健教授：伊马替尼在GIST的治疗地位牢不可“撼”，特殊人群需进一步延长辅助治疗时限
2019/10/8 17:55:47医学论坛网 医学论坛网
2019年9月18~22日，第22届全国临床肿瘤学大会(CSCO)在厦门市隆重举行，这是国内肿瘤学领域的学术盛会。本届大会的主题为“创新精准研究、探索智慧医疗”，进一步促进国内外临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作，提倡多学科规范化综合治疗基础上的精准肿瘤学，积极推动学科发展。胃肠道间质瘤(GIST)是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，其治疗在近年来取得了显著进展，但在辅助治疗时限方面仍存在争议，「医学论坛网」在CSCO会议期间特邀采访了北京大学肿瘤医院的李健教授，针对GIST诊治的一系列问题进行了精彩阐述和分析。
GIST辅助治疗现状及争议——伊马替尼开创靶向治疗时代，辅助治疗时限仍存争议
李健教授：胃肠间质瘤(GIST)是全球第一个应用分子靶向药物TKIs(伊马替尼)进行治疗的实体瘤，其成功或失败经验将为未来的分子靶向药物(尤其是TKI辅助治疗)在实体瘤中的应用所借鉴，并带来重要的指导价值。在GIST辅助治疗现状方面，伊马替尼是目前唯一获批用于GIST辅助治疗的一线TKIs药物。现有的临床研究已经明确证实，伊马替尼辅助治疗可显著降低GIST患者的复发率、改善根治率及长期生存。
需要指出的是，在GIST辅助治疗的时限方面仍存有争议。目前指南推荐有复发风险的GIST患者辅助治疗时限为至少3年，但经随访发现，3年后停药将导致GIST患者复发率的上升。这意味着伊马替尼辅助治疗3年可能时间仍不够，因此国内外正在开展相关临床研究，旨在比较伊马替尼辅助治疗3年 vs 5年或者6年的疗效差异。在其最终结果公布之前，GIST辅助治疗的时限将存有争议，同时也是困扰临床医生的问题之一，这有待于更多的临床研究结果来证实和解决此争议。
GIST危险度分级——小肠和直肠GIST存在被低估危险度的可能性，还需进一步完善和修订
李健教授：危险度分级是GIST诊疗的核心环节之一，在评估GIST患者复发风险以及判断辅助治疗时限方面具有重要的价值。目前，国际上常用的GIST危险度分级有5~6个，我国采用的是NIH 2008版危险度分级，此危险度分级主要通过肿瘤大小、细胞核分裂象计数、肿瘤原发部位以及肿瘤是否破裂这4个因素进行评估，临床上易于掌握和应用。但需要指出的是，NIH 2008版危险度分级也存在较明为显的弊端，因此，中国GIST专家共识制定委员会经过讨论对其进行了2次修订，形成了「中国GIST专家共识2017」中的推荐版本。经过修订后，在GIST人群覆盖方面的问题得到了解决，可覆盖所有的GIST患者。然而，修订版仍存在一个关键问题，主要表现在小肠及直肠来源的GIST，此修订版的中危比例太低了，低危与高危之间缺乏合理的过渡，分级的准确性并不高，并且存在低估患者危险度的弊端，这对于患者的后续治疗及复发风险评估方面具有不良影响。但同时，此问题也存在于其他的GIST危险度分级体系中。针对该弊端，我们在临床上可能根据具体情况对GIST患者的分级进行适当的调整。此外，我们期待通过更多的临床研究结果来进一步完善及修订GIST的危险度分级体系。
野生型和特殊基因突变型GIST辅助治疗——仅依据危险度分级来确定是否需要辅助治疗，基因分型不宜作为辅助治疗选择依据
李健教授：野生型及特殊基因突变型(外显子9突变)的GIST的辅助治疗目前仍有争议，在Z9001和SSGX VIII研究中也均提示此两种类型的GIST辅助治疗获益存在争议，这使得医生和患者对这两类亚组GIST患者是否要进行辅助治疗产生了极大的混淆。针对该问题，在新版的「中国GIST专家共识」中达成了一致意见，即除了PDGFRA D842v之外，其他基因分型不作为辅助治疗选择的依据，而仅依据危险度分级来进行选择。
对于野生型患者，为何仍推荐其进行药物辅助治疗？这是因为目前对于野生型GIST的判断仅依据6种外显子进行检测，故患者存在一定比例的“假野生型”，这也解释了部分晚期野生型GIST患者对于伊马替尼治疗是有效的。对于野生型GIST，在辅助治疗期间，我们应当进行严密的监测及随访复查，及时识别疾病复发。
另外，对于外显子9突变的GIST患者，晚期患者推荐给予伊马替尼600~800mg/d，辅助治疗中推荐400mg/d。但根据现有国内外临床研究显示，外显子9突变的GIST患者，采用伊马替尼400mg辅助治疗的获益具有争议。这就抛出了1个问题——对于外显子9突变患者，辅助治疗中伊马替尼400mg/d或600mg/d孰优孰劣？前者在指南中可找到依据，但获益存在争议，而后者目前尚无明确的依据。
根据我个人的临床经验而言，对于体表面积大且耐受性好的GIST患者，与患者沟通后可采用伊马替尼600mg/d进行辅助治疗，反之则仍推荐400mg/d辅助治疗。总之，立足于指南的基础上，部分患者采取个体化治疗策略。
中高危GIST辅助治疗时限应如何？——在争议及进展中继续前行
李健教授：中高危GIST患者的辅助治疗时限问题仍是世界性难题，目前仍缺乏足够的循证医学证据。伊马替尼3年辅助治疗时限已被证实不够，现有的研究正在探讨伊马替尼辅助治疗3年 vs 5年或者6年的疗效差异，即便其研究结果公布，也并非最终答案。
在最新的研究结果公布之前，临床工作中如何选择伊马替尼辅助治疗的时限呢？个人认为可参考相关的临床指标，主要包括：①小肠或直肠来源的GIST ②高核分裂象计数(≥10/50HPF)③特殊类型的基因分型，例如外显子11缺失突变，其复发风险非常高且对于辅助治疗获益明显。对于以上GIST患者，我建议推荐将伊马替尼辅助治疗时限延长至5年甚至更长。此外，对于肿瘤破裂的GIST患者，其危险度极高，国内共识认为应进行长期辅助治疗。
小结
胃肠道间质瘤(GIST)是首个应用TKIs靶向治疗的实体瘤，伊马替尼的问世改变了GIST患者的长期生存，带来了其治疗模式的划时代改变。伊马替尼应用于GIST晚期和辅助治疗，地位不可动摇。其中，在伊马替尼辅助治疗的时限方面，目前仍存在争议，正在开展相关的临床研究，有望在将来改变GIST的临床治疗实践。
李健教授
北京肿瘤医院消化内科副主任
主任医师医学博士硕士生导师
中国医师协会外科分会MDT专委会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会青委会副主任委员
CSCO青年专家委员会委员
中华医学会肿瘤分会青年委员
中国抗癌协会化疗专业委员会青年委员
《中国结直肠疾病电子杂志》编委
《Annals of Oncology》胃肠道肿瘤中文版编委
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