AASLD快报︱美国斯坦福大学研究再证替诺福韦与恩替卡韦长期治疗慢乙肝的 HCC 风险差异
2019/11/12 17:00:00 医学论坛网
原创： 国际肝病
有关不同核苷(酸)类似物(NA)治疗对慢性乙型肝炎(慢乙肝)肝细胞癌(HCC)风险可能存在不同影响的问题，一经提出便备受关注，因为将HCC风险降到最低是所有肝病医生和慢乙肝患者的愿望。不过在得出可能影响实践的结论前，我们希望有更多的数据支持。接下来就一起来看今年美国肝病学会(AASLD)年会上传来的最新证据支持，以及美国斯坦福大学W. Ray Kim博士的犀利解读。
研究目的
这是一项住院索赔数据分析，由美国斯坦福大学W. Ray Kim博士在大会上做壁报展示，旨在评估接受富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和恩替卡韦(ETV)治疗的初治CHB患者的长期HCC风险[1]。
患者和方法
2006年1月至2018年9月，证实患有CHB、具备商业保险住院医疗报销数据的患者共158272例，研究者纳入分析了其中初始使用TDF或ETV治疗，并在进入队列前至少连续治疗1年的患者，TDF组和ETV组分别有5903例和3819例(患者特征见表1)。
研究者计算了两组的HCC绝对发生率，通过Cox比例危害模型估计两组的HCC发生风险，进行多因素校正并基于治疗倾向评分加权，以消除人口统计学和基线健康状况的影响。
主要结果
TDF治疗组和ETV治疗组的中位随访时间相似，分别为547天和520天。TDF组出现了39例HCC病例，ETV组出现了46例HCC病例。TDF治疗组患者的HCC绝对发生率约为ETV治疗组患者的一半：每百人年(PY)0.31(95%CI：0.22-0.42)对比每百人年0.60(95%CI：0.44-0.79)，图1。
校正年龄、性别、启动治疗至今的时间、基线健康状况以及治疗倾向评分加权后，TDF治疗仍然与长期HCC风险显著下降有关，校正后的倾向均衡危害比(HR)为0.61(95%CI：0.39-0.94；设定ETV组为1)，图2。
图2. TDF治疗组发生HCC的倾向均衡危害比
讨论及结论
TDF和ETV，以及最新获批应用的丙酚替诺福韦(TAF)是各大指南推荐的治疗慢性乙型肝炎的一线用药，长期应有能有效控制HBV复制，并降低HCC风险[2~4]。HCC是慢乙肝最严重的合并症，也是慢乙肝治疗的重要目的。因此，当韩国学者最早报告不同NA的“降癌”作用可能存在区别——接受TDF治疗的患者的HCC风险低于接受ETV治疗的患者[5]，引起广泛关注不足为奇。相继又有美国[6]、中国[7]等多国学者分析后有了类似的发现，即TDF在降低HCC风险方面的作用可能更强。
本届AASLD上报告的这项研究是在亚洲以外的大样本数据分析，对前述韩国学者和我国学者的发现做出了验证。多因素校正分析显示，初治慢乙肝患者若使用TDF治疗，患者的长期HCC风险与接受ETV治疗的患者相比下降约40%(HR为0.61)。
该研究具有以下特点：样本量大、随访人年数量大；样本来自美国商业保险数据库，对全美人群具有很好的代表性；TDF和ETV在美国的获批时间相差不多(2008年和2010年)，两个治疗组都有足够的样本以供分析，并且两组的随访时间也相似。肝细胞癌本身为低概率事件，影响因素多，长时间、大样本的观察有助于我们看清真实的情况。
不过该研究对入组队列、结局和协同因素的确定完全基于声明的诊断和药物代码，存在对事件和入组资格误判的可能，这或会导致HCC绝对发生率的低估。另外，由于数据收录的问题，一些可能影响相对风险判定的混杂因子，如生活方式和/或行为危险因素、人种/种族、实验室结果、死亡等并未纳入分析。
Kim教授解读
同为研究NA降低肝癌的作用，我们的研究好在哪里？——我们的研究利用的是美国索赔数据库，有海量的患者数据。研究纳入了近万名初治慢乙肝患者，最终结果显示，接收TDF治疗的患者的HCC发生率较ETV治疗的患者降低30%~35%。第一个引发该领域讨论的研究来自韩国，发表在JAMA Oncology杂志，他们也以全国索赔数据库为基础进行了分析，其中包括大量使用ETV或TDF的初治患者的随访数据。这是我们这两项研究与其他一些研究之间的重要区别。那些研究只是纳入了接受ETV或TDF治疗的患者，并没有限定在初治人群。由于既往治疗以及基础肝病存在差异，所以很多研究中的两个治疗组之间是不可比的。
我们的研究中的两个治疗组的可比性要比其他已发表的研究更强。在亚洲，在TDF批准上市前，ETV已经获批多年。因此两个治疗人群存在巨大的差异，需要进行大量的统计学校正以使两个治疗组看起来有可比性。而在美国，ETV和TDF的批准时间非常接近，我们这两个治疗组的基线特征非常相似。虽然ETV组的晚期肝病比例略高，但我们对此做出了合理的校正。结果仍然显示，TDF治疗显著降低HCC风险。
不同NA降低肝癌的作用，存在种族差异吗？——现在的研究都是观察性研究，并非临床试验。从当前能获得的最高质量证据中总结到的是，ETV和TDF都能降低HCC风险，并且TDF的表现更好一些。日本学者在Hepatology杂志上发表的文章[8]显示，与核苷类似物(拉米夫定和恩替卡韦)相比，核苷酸类似物(阿德福韦和替诺福韦)似乎能更好地诱导干扰素-λ产生，干扰素-λ是一种重要的抗癌、抗病毒分子。因此，TDF比ETV更有效地减少肝癌发生可能有一定生物学基础。而我们知道，干扰素-λ或IL28B是丙型肝炎患者对干扰素治疗反应的重要预测因子。而亚洲患者中IL28B基因型的分布比西方患者更有利。这或许是可能的原因，但仅仅是一个假设。我的基本态度是乙型肝炎是肝细胞癌的主要驱动因素，病毒或宿主基因型只是相对较小的细节，我们不能因此否定抗病毒治疗的重要作用。
不同研究众说纷纭，那么TDF与ETV的降癌作用究竟孰优？——当前研究得出的结论不一，有的认为TDF更有优势，有的认为二者相当。研究结果的差异可能是因为：第一，这些都是观察性研究，而如果ETV治疗人群与TDF治疗人群间的系统性差异过大，这种比较可能是无效的。正因如此，研究者试图通过统计学手段和倾向评分等方法进行校正，使这两组人具有可比性。但这些校正可能不足以消除患者群体之间的潜在差异。这是一个重要的因素，这会导致你所得出的结论受到校正方法的左右。
第二，一件很重要的事情是，如果我们对这个问题进行荟萃分析，并要得到两种药物没有差别的结论的话，我们就需要相似数量的显示ETV更好的研究，来对冲显示TDF更好的研究，然而当前没有这样的研究——除了显示TDF更好的研究，其他研究要么显示两种药物没有差异，要么显示有差异但差异没有统计学意义。所以总的来说，我认为这些文献指向一个方向，总体倾向于替诺福韦更有效。但在缺乏随机临床试验以及基础生物学机制解释的情况下，对于这个问题的真正答案当前意见仍然不一。
您的临床实践因此发生了怎样的改变？——我努力根据证据来开展临床实践，我希望看到一种药物显著优于另一种药物的随机临床试验数据。话虽如此，我们不能忽视效应量(effect size)。我当前的策略是评估患者未来发生HCC的绝对风险以及相对应的我可以降低多少风险。
在大多数研究中，ETV治疗组和TDF治疗组的HCC发生率差异为30%~40%。如果一个初治患者未来10年内的HCC风险为10%~20%，那么这30%~40%的风险差异所产生的效果就会很显著。因此，如果患者的肝细胞癌风险较高，治疗目的是使用一切手段将风险降至最低，那么这些研究结果将有助于决定哪种药物在降低HCC风险方面可能更有效。
但如果患者的病毒完全被抑制、癌症进展的风险相当小，那么将这个很小的风险进一步降低30%的效果可能不足以让我换药。
参考文献：(可上下滑动查看)
1.Kim WR, Telep L, Lu M, et al. RISK OF INCIDENT HEPATOCELLULAR CARCINOMA IN HEPATITIS B-INFECTED PATIENTS TREATED WITH TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE VERSUS ENTECAVIR: A US ADMINISTRATIVE CLAIMS ANALYSIS. AASLD2019, Abs 478.
2.Terrault NA, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018,
3.EASL. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398.
4.中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 中国肝脏病杂志(电子版). 2015, 7(3): 1-18.
5.Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients Treated With Entecavir vs Tenofovir for Chronic Hepatitis B A Korean Nationwide Cohort Study. JAMA Oncol 2019;5:30–36.
6.Gordon SC, Zhou YR, Li J, et al. Effect of treatment of hepatitis B patients with tenofovir disoproxil or entecavir on risk of hepatocellular cancer death in a U.S. Cohort. EASL 2019, LBP-13.
7.Yip CF, Wong WS, Tse YK, et al. Tenofovir treatment has lower risk of hepatocellular carcinoma than entecavir treatment in patients with chronic hepatitis B. EASL2019. LBO-03
8.Murata K, et al. Immunomodulatory mechanism of acyclic nucleoside phosphates in treatment of hepatitis B virus infection. Hepatology. 2019 Sep 17. doi: 10.1002/hep.30956
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