类器官研究进展之五——类脑（下）
2018/4/30 11:54:39 中科院再生医学

     导语

     在上期(类器官研究进展之五——类脑(上))中，作者主要介绍了类脑器官的发现、发展以及其在脑发育过程模拟中的应用。本期，我们将继续向大家介绍类脑技术在脑疾病模拟中的应用，以及类脑技术的挑战与未来。

     类脑技术的应用

     第二部分：脑疾病的模拟

     利用动物模型研究神经发育疾病目前非常普遍，但由于物种差异会造成病程、细胞结构、细胞组成和基因背景的差异。动物模型对于一些单基因疾病，可以通过敲除某个基因而实现模拟，但对于谱系性自闭症、精神分裂症等多基因疾病，是很难通过动物模型进行模拟的。

     利用类脑技术，在体外研究人类的脑疾病，具有很多优势：首先，提供了三维多细胞的细胞微环境；其次，活细胞的体系对于电生理和细胞行为的动态变化都易于观察；更重要的，利用iPS和基因编辑技术，可以将病人的细胞诱导获得多能干细胞形成类脑组织，并进行精准的基因水平修复。目前，科学家们正利用类脑技术在多种脑疾病研究中进行尝试。

     图1 正常人诱导性多能干细胞来源的类脑组织在感染了寨卡病毒后，形成的类脑组织(右图)要明显的小于正常类脑(左图)

     在模拟脑发育的应用部分，我们提到类脑组织的细胞组成与脑组织相比有一定的缺失。在寨卡病毒的研究中，类脑组织的结果⁴与脑片培养⁵的研究结果相比产生了偏差。在类脑研究中寨卡病毒病毒很少感染星型细胞，而脑片研究这一现象则非常普遍。同时，利用脑片研究科学家还发现，小胶质细胞可能是寨卡病毒最倾向于感染的细胞，然而由于类脑组织中并没有小胶质细胞而无法发现这一重要现象。寨卡病毒与小脑症的研究，既展示了类脑技术在体外研究中的优势，也暴露了其尚不完善的缺点。

     ⁸。然而这些现象在基因突变的小鼠模型中并没有发现。在阿尔兹海默症的治疗药物研发中，一些药物在动物模型中获得了很好的治疗效果，但在三期临床试验中却发现无法有效的治疗患者精神意识的丧失^{9, 10}。这提示了在药物的治疗疾病的动物实验和临床试验之间，可以利用类脑组织对药物的有效性进行进一步的筛选。

     虽然类脑组织在细胞结构和细胞组成方面尚未达到完全模拟人类脑组织的复杂程度，但一些与疾病紧密相关的病理现象可以被类脑组织呈现，对验证药物的有效性具有一定帮助。

     类脑技术的挑战

     类脑技术为解决体外研究人类脑发育提供了新的技术模型和平台，前文列举的类脑技术在脑发育及脑疾病模拟中的应用，证明了其应用潜力。然而，类脑技术还处于兴起和发展阶段，应用中出现的问题也是科学家们完善类脑技术的巨大动力。

     1、细胞类型的缺失

     作为致力于模拟脑结构的体外培养组织，类脑组织中神经细胞的类型虽较为全面，但人类的脑组织中还有提供养分的血管内皮细胞以及发挥免疫功能的小胶质细胞。而这些细胞类型在目前的类脑组织中尚没有发现。形成髓鞘的少突胶质细胞其前体(少突前体细胞)在大多数的类脑组织中也并不常见。

     2、发育成熟度还需加强

     这是类脑技术发展至今最为重要的一个问题。类脑技术目前可以较好的模拟早期和中期胚胎脑发育的过程，但对胚胎发育晚期及出生后脑发育的模拟，类脑技术还很难做到。这一点很大程度上制约了类脑技术应用于神经回路的研究，因为大部分的神经回路是在出生后形成的。

     类脑技术的未来

     从上面列举的类脑技术的应用，我们看到类脑技术在神经分化、发育自组织和神经特定结构的模拟的优势，显示了其在大脑发育机制和神经疾病病理研究方面极大的应用潜力。

     然而，研究的过程中，科学家们也发现了类脑技术目前成熟缓慢、细胞类型缺失等问题。不断的发现问题和修正问题将进一步推动类脑技术的改进和更新。对类脑组织制备技术的改进也将着眼于提高类脑组织与神经组织在结构、细胞组成等各方面的相似度，加速类脑组织在体外的发育速度，并进一步做到发育过程的可控。

     类脑技术的进步将会推动其应用进一步扩展，应用于更多神经发育过程的研究，并有望在神经疾病治疗药物研发中填补动物实验和临床试验之间的物种鸿沟¹¹。

     参考文献：

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     Garcez, P. P.,et al. (2016). "Zika virus impairs growth in human neurospheres and brainorganoids." Science 352(6287):816-818.

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     类器官专栏：

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     类器官研究进展之五——类脑(上)

     编辑：李佳音

    

    

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