进展期乳腺癌管理：规范 融合 创新
2015/7/18 医师报
2015年6月27~28日，第3届复发转移乳腺癌的管理和综合治疗进展学习班(CABC3)暨第3届阳光长城肿瘤学术会议暨第5届中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会学术年会在北京举行，主题是“规范、融合、创新”。会议邀请国内外在乳腺癌领域卓有成就的专家和学者交流最新进展，结合国情进一步完善我国关于进展期乳腺癌的治疗规范与共识。会议由中国协和医科大学出版社、中国女医师协会及北京肿瘤医院共同主办。
“进展期乳腺癌的诊疗是临床工作的重点和难点，期待本次会议能进一步推动进展期乳腺癌治疗共识指南在国内临床实践中的应用。”北京大学常务副校长柯杨教授在致辞中指出。
进展期乳腺癌管理：规范 融合 创新
▲ 北京大学肿瘤医院乳腺内科 邵彬
规范学习和推广中国进展期乳腺癌共识指南
对于HER2阳性进展期乳腺癌，目前国内一线治疗方案仍是化疗联合曲妥珠单抗；而HR阳性进展期乳腺癌对内分泌治疗敏感，故推荐选择内分泌治疗。
“乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年升高，其中6%~7%的患者初诊即为进展期乳腺癌。”北京大学肿瘤医院乳腺内科李惠平教授介绍，目前，进展期乳腺癌患者中位生存时间仅为2~4年。针对进展期乳腺癌缺乏系统、全面的国际级别的诊治指南及共识，2011年11月国际上第一版晚期乳腺癌国际共识指南正式发表；紧随其后，中国专家组于2013年发表了《首届中国进展期乳腺癌共识指南(草案)》。
指南概括了进展期乳腺癌诊疗一般原则，即鼓励患者参与治疗决策，综合多学科专家团队诊疗意见，最终制定合理的个性化治疗方案；对进展期乳腺癌内分泌耐药和曲妥珠单抗耐药进行定义，总结相关急症，以及如何对进展期乳腺癌施行检查与疗效评估。
融合将精准医疗及转化医疗用于进展期乳腺癌
精准医疗
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏教授就“精准医学在乳腺肿瘤研究中的应用”作了专题报告。
乳腺癌作为异质性特别强的一类肿瘤，各种组学研究包括基因组、转录组、蛋白质和表观遗传组在乳腺癌中也得到广泛的应用，根据其基因表达情况分为腔面型、HER2阳性型、三阴性乳腺癌。腔面型乳腺癌激素受体高表达，以内分泌治疗为主要治疗；而内分泌耐药患者进一步的分子检测研究发现，ESR1 突变是重要原因之一，因此应用氟维司群及新的抗雌激素药物具有更好的治疗价值。对于HER2阳性乳腺癌，抗HER2治疗具有重要价值，抗HER2靶向治疗包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗和TDM1等药物，约50%的患者对抗HER2靶向治疗原发性或继发性耐药，而基因组学发现K753E 突变可导致 HER2阳性乳腺癌对于曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药。转移灶中HER2基因的耐药突变(K753E和L755S)富集。通过基因组学分类发现，三阴性乳腺癌是多种异质性疾病，BRCA1/2突变率明显高于其他乳腺癌。
邵教授团队开展的研究表明，TEKT4 突变提示接受紫杉化疗患者预后较差，TEKT4 突变型三阴性乳腺癌可能对微管解聚剂(如长春瑞滨)敏感；目前正在进行RTK/PI3K/AKT/mTOR(PAM) 通路的高通量功能筛选平台的建立，希望能发现针对化疗药物以及PAM抑制剂敏感/耐受的突变谱系。邵教授表示，精准医学将会使乳腺癌临床试验的设计、诊疗计划的实施更有针对性。
转化医疗
针对乳腺癌内分泌治疗耐受机制转化研究，中山大学孙逸仙纪念医院的宋尔卫教授作了专题报告。宋教授指出，超过70%的乳腺癌患者为雌激素受体(ER)阳性。由于 ER 信号通路是细胞增殖及生存的关键因素，因此针对ER的靶向抑制药物具有重要的肿瘤抑制作用。
既往临床研究证实，内分泌辅助治疗对于降低乳腺癌患者复发风险具有重要作用。自1937年最早开发的ER靶向药物乙烯雌酚开始，相关新药不断涌现。然而约有1/3接受雌激素受体靶向药物(如三苯氧胺、芳香化酶抑制剂以及氟维司群等)的患者会产生耐药。耐药产生的机制主要包括：ER受体及其共调节因子的突变；ER调控的相关旁路异常激活；肿瘤细胞内的生存及凋亡基因表达失衡。
研究发现，内分泌治疗耐药的患者ERα表达缺失率为 15%~20%，且部分截断突变的ERα蛋白也导致内分泌耐药。研究证实，异常表观遗传学调控导致ERα表达沉默也是引发耐药的原因。在异常激活的旁路引发的内分泌耐药中，多见于生长因子受体通路、PIK3/AKT/mTOR 通路以及细胞周期蛋白相关通路的紊乱。研究发现，联合使用HER2靶向药物曲妥珠单抗阻断生长因子受体通路，可逆转内分泌耐药；ER突变患者相比三阴性患者， 其 PIK3CA 及 PTEN基因突变的频率显著增高；NCT00721409临床研究发现，CDK6 抑制剂Palbociclib 联合来曲唑可显著延长ER阳性患者的无进展期。在接受他莫昔芬患者中，细胞周期因子E2F7的表达水平可作为独立的预后因子，提示周期相关通路也是ER受体的一个重要旁路。
宋教授总结道，针对更多靶点新药(如CDK、PI3K及HDAC的抑制剂)的研发十分必要，同时相关药敏性预测靶点的发掘也应得到重视，从而使患者从内分泌治疗得到更多获益提供更多参考依据和干预手段。
新进展激素受体阳性进展期乳腺癌
关于减少及逆转ER阳性进展期乳腺癌患者内分泌耐药的研究现状，美国加洲大学 San Francisco分校 Helen Diller 肿瘤中心乳腺内科Hope S. Rugo教授从内分泌耐药机制包括ERa受体丢失和PI3K/AKT/mTOR、cyclin、生长因子受体通路等信号转导及基因修饰方面，结合正在进行中的新药上市前临床研究进行了阐述。
Rugo教授介绍，如恩替诺特、Buparlisib(BKM120)、Palbociclib(PD-0332991)、Ribococlib(LEE011)、Abemaciclib(LY2835291)、Lucitanib 等，多数新型药物尚处于Ⅰ~Ⅱ期临床前研究，部分已进入Ⅲ期临床研究，关于目前已步入临床实践用药的依维莫司的疗效及不良反应方面也有新的进展，有BOLERO-2 研究结果更新，也有新的临床试验在启动。
对于在进展期乳腺的内分泌治疗中mTOR、CDK4/6、PI3K 抑制剂的应用，北京大学肿瘤医院乳腺内科邵彬医生介绍，PI3K/AKT/mTOR通路及CDK4/6 相关的细胞周期相关通路在内分泌治疗中具有重要价值，在内分泌治疗与这些靶点的联合治疗的临床试验中显示出很好的临床疗效，但对于其联合治疗的时机及疗效预测尚需要进一步研究证明。
沈琳(左一)、李惠平(左四)和克晓燕(左五)当选中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会副主任委员，柯杨(左二)、何界生(左三)和 Hope S. Rugo(左六)为其颁发证书。
HER2阳性进展乳腺癌
公认方案
针对HER2阳性进展乳腺癌管理，Rugo教授介绍了 Cleopatra、EMILIA、JO22997 等多项重要临床试验，阐述曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1的作用机制及在HER2阳性转移性乳腺癌治疗中的地位。研究显示，试验组患者无进展生存(PFS)及总生存(OS)均显著延长，伴中枢神经系统转移患者亦得到临床获益。
对于2014/2015治疗HER2阳性进展期乳腺癌的公认方案，Rugo教授给予总结：一线治疗方案为紫杉类化疗药物+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，二线治疗药物为 T-DM1，后续线数治疗方案可以是卡培他滨或长春瑞滨或其他化疗药物联合1~2个抗HER2靶向药物，期间可以增加内分泌治疗作为维持治疗方式。
治疗选择及推荐
在目前一线、二线、三线及以上抗HER2治疗的选择及推荐方面，新加坡派瑞格医疗和伊丽莎白医疗癌症中心黄醒荣教授作了总结。
一线治疗
H0648g 和M77001两项研究显示的OS延长确立了曲妥珠单抗在HER2阳性进展期乳腺癌中的基石地位。CLEOPATRA 研究在一线多西他赛+曲妥珠单抗基础上加入帕妥珠单抗，OS 延长达 15.7 个月之久，使得这一方案毋庸置疑地成为HER2阳性进展期乳腺癌一线治疗的另一推荐。
二线治疗
EGF100151 研究对比既往使用曲妥珠单抗的进展期乳腺癌患者应用卡培他滨基础上联合或不联合拉帕替尼的疗效，看到了 PFS 的获益(8.4 个月与 4.4 个月)，但OS并无获益，这也使得拉帕替尼+卡培他滨成为二线抗HER2治疗的一种选择。EMILIA 是一项关于曲妥珠单抗治疗进展后二线应用TD-M1对比拉帕替尼/卡培他滨的研究，结果显示，前者较后者中位OS延长5.8个月(30.9个月与 25.1 个月)，并有良好的安全性，确立了TD-M1 在二线抗 HER2治疗中的首选地位。
耐药治疗
关于依维莫司逆转曲妥珠单抗耐药的两项研究。BOLERO-1 研究在应用过曲妥珠单抗的患者中，对比曲妥珠单抗联合紫杉醇±依维莫司在辅助或新辅助治疗中的疗效，PFS无差异，在HR阴性的亚组中虽有7个月的PFS差异，但无统计学差异。提示依维莫司未能有效逆转曲妥珠单抗耐药。BOLERO-3 研究对比曲妥珠单抗联合长春瑞滨±依维莫司的疗效，虽得出有统计学意义的PFS的获益，但获益只有1.22个月(7.0个月与5.78个月)。
关于ER与HER2之间的相关性，黄教授指出，HER2 信号传导可能会抑制ER的表达，而抗HER2治疗则可能会激活ER 的表达。HR+/HER2+肿瘤可能会对内分泌治疗产生内源性耐药。一项随机双盲对照的多中心研究显示，拉帕替尼+来曲唑对比来曲唑在一线治疗HR+/HER2+的进展期乳腺癌患者中，PFS 有 1.1 个月的延长，有统计学意义，也可作为适合使用内分泌治疗的绝经后患者的选择。
三阴性乳腺癌
在三阴性乳腺癌的最新研究进展方面，台湾大学医学院卢彦伸教授介绍，异质性是三阴性乳腺的重要特点，通过基因检测技术，三阴性乳腺癌因基因表达差异可进一步细化，并可根据各种亚型的特点，实现个体化治疗。存在BRCA1/2 突变的三阴性乳腺对含铂类药物的化疗方案敏感，数据分析显示，铂类药物在 BRCA1/2 突变乳腺癌新辅助治疗及转移性乳腺癌解救治疗中有重要作用。
卢教授还指出，抑制血管生成药物如贝伐珠单抗等也是三阴性乳腺癌治疗的希望。
靶向治疗
由于乳腺癌在突变上存在多样性，靶向治疗应根据不同的突变进行选择。
在乳腺癌骨转移和内脏转移治疗原则方面，香港圣德肋撒医院周永昌教授介绍了目前在临床试验中的骨靶向治疗药物。一项Ⅰ/Ⅱ期的临床试验已显示出达沙替尼(SRC抑制剂)在治疗骨转移上的优势。而ABCSG-18研究则显示，地诺单抗(核因子κB配体的抗受体激活剂)能够通过安全的降低骨折风险、改善骨骼健康让HR阳性的绝经后乳腺癌患者获益，可显著推迟首次临床骨折。
周教授认为，由于乳腺癌在突变上存在多样性，靶向治疗应根据不同的突变进行选择。不但要包括单一基因的分子分析，如 BRCA1/2、AKT1、 ERBB2 突变、PI3KCA 等，还应以通路的激活(多基因)的方式来分析，以帮助选择药物，预测药物疗效。
达成的“新共识”
对关于进展期乳腺癌的一些热点问题，会上李惠平、宋尔卫、张瑾、黄醒荣、卢彦伸、周永昌等专家进行深入讨论，并对部分问题形成了共识。
局部治疗
初治Ⅳ期患者切除原发灶仅适用于经过选择的患者，且手术遵循早期乳腺癌相同的原则时才有价值，如切缘阴性、腋窝清扫干净。从改善生活质量角度，存在乳腺病灶破溃风险者，也可考虑姑息性乳腺原发灶切除手术。
对于隐匿性乳腺癌，影像学未发现乳腺原发灶，仅有腋窝淋巴结转移，大部分专家认为不需行乳腺切除手术，仅需行腋窝淋巴结清扫。
存在寡转移，在全身治疗后若全身疾病控制好，可考虑转移灶局部治疗，如手术或放疗。对于无症状、病灶少(1~2个)的乳腺癌脑转移，大部分专家同意行局部治疗，治疗方式优先选择立体定向放射外科治疗。
内分泌治疗
对于绝经前激素受体阳性的复发转移乳腺癌患者，一般根据辅助内分泌治疗情况进行内分泌治疗选择。对于行他莫昔芬辅助内分泌治疗者，出现复发转移后可首选卵巢功能抑制+芳香环酶抑制剂。未接受他莫昔芬治疗者，可选卵巢功能抑制剂+他莫昔芬或他莫昔芬单药。
出现内分泌耐药后可使用依维莫司，如芳香化酶抑制剂治疗进展后，或在辅助内分泌治疗阶段出现原发性或继发性内分泌治疗耐药的患者。
化疗
转移灶和原发灶生物学标志物不一致情况下，一线治疗优先依据转移灶情况制定治疗方案。对于原发灶激素受体阳性，转移灶激素受体阴性的患者，多数专家认为应优选化疗；但也有专家持相反意见，认为在疾病进展不很迅速时可优选内分泌治疗。对于HER2阳性，无论原发灶还是转移灶，就可抗HER2治疗；部分专家认为，临床研究证据显示，抗HER2联合化疗不仅有 PFS 优势，也有 OS优势，因此优选抗HER2联合化疗，而非抗HER2联合内分泌治疗。
对复发转移乳腺癌患者进行化疗时，大部分专家认为应优选单药化疗，疾病进展迅速、肿瘤负荷大者可考虑选择联合化疗。两药联合化疗(如紫杉醇+吉西他滨)6~8 个周期有效的患者，不良反应耐受好，下一步给予单药维持治疗。而专家们对于维持治疗药物选择存在分歧：部分专家支持原方案中一种药物(紫杉醇或吉西他滨)继续治疗；部分专家认为，静脉化疗药物维持治疗患者依从性差，可考虑口服卡培他滨或口服长春瑞滨维持治疗。对于未行BRCA1/2检测的三阴性乳腺癌患者，一线化疗不推荐优选铂类，应选蒽环类和紫杉类。对于携带 BRCA1/2突变的三阴性乳腺癌患者，一线化疗首选含铂类的方案。
部分与会嘉宾合影
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