胃食管肿瘤“突破”了？听肿瘤大咖李进教授怎么说！
2016/10/29 医师报
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原标题：ESMO 2016之胃食管癌研究深度解读
胃食管癌研究可圈可点
▲ 同济大学附属东方医院 李进 复旦大学附属肿瘤医院 朱晓东
本届 ESMO 会议上，尽管在胃食管癌方面没有轰动性效应的临床研究公布，但仍有不少亮点可圈可点。特别是在这个追求精准医学的时代，不容忽视的胃食管癌精准医学也取得不俗的研究结果。
GOLD研究(LBA 25)
Olaparib可改善胃癌总生存？
该研究为一项国际多中心Ⅲ期研究，旨在评估PARP抑制剂Olaparib联合紫杉醇在晚期胃癌(MGC)的二线治疗中是否优于紫杉醇单药。
此前Ⅱ期Study39研究发现，Olaparib联合紫杉醇较单药紫杉醇明显提高MGC二线治疗的总生存(OS)，且在毛细血管扩张性共济失调症突变基因(ATM)阴性者中生存获益更大。因此，在GOLD研究中，预设了两个共同主要研究终点：FAS集和ATM阴性患者中的OS。
结果显示，FAS集中，Olaparib组较安慰剂组有1.9个月的OS提高(从6.9个月到8.8个月)，但P=0.0262，未达统计学差异(各组P<0.025才达统计学差异)，PFS和有效率亦仅有优于对照的趋势。在ATM阴性亚组人群中，亦未见OS优势。Olaparib联合紫杉醇后有延长生存趋势，但3度以上AE及SAE发生也较对照组更高。
深度解读——
Olaparib在胃癌研究中的失利让人联想到MET单克隆抗体多项研究的失败。Onartuzumab，MET的单克隆抗体，最初Ⅱ期研究发现，其联合厄洛替尼在MET阳性的非小细胞肺癌患者中OS远高于阴性患者，随后开展了肺癌的Ⅲ期研究。此后多个公司研发的MET单克隆抗体在MET阳性的胃癌患者中进行了Ⅲ期研究，结果研究均以失败而告终(包括MetGASTRIC、RILOMET-1)。这说明Ⅱ期小样本研究尚存局限，即使出现非常好的研究结果也不能盲目乐观。对Ⅲ期临床试验的设计需要认真对待。
GOLD中见到Olaparib在FAS人群中OS有获益趋势，说明该药存在某些适合的人群，该结果与贝伐珠单抗和mTOR抑制剂在胃癌中研究的结果相似。因此，在未来胃癌研究中更应该注重在不同的人群分别开展Ⅲ期临床试验，寻找可能获益的人群。
另外，Olaparib在卵巢癌姑息治疗中获得的成功，表明不同肿瘤的驱动基因、肿瘤生物学行为不同，可能存在瘤种间疗效的差异。
PHOENIX-GC研究
紫杉醇双途径给药治疗胃癌合并腹膜转移尚需探索
该研究在今年的ASCO和ESMO上都被接受作为壁报讨论。
尽管该研究总体为阴性结果，紫杉醇双途径给药(腹腔+静脉)联合替吉奥的治疗组在FAS人群中OS仅有优于替吉奥联合顺铂组的趋势，但进一步分析显示，腹水是影响疗效的重要因素。在中等腹水的患者中，及PCI评分低(<20)的患者中都显示出腹腔联合给药的优势。
因此，这种双途径给药的方法需要进一步研究。
胃癌个体化精准治疗探索
这是一项采用二代测序方法探索特征性分子标识对HER2抑制剂，一线FU/铂类和免疫调控点抑制剂疗效关系的研究。
尽管这不是随机对照研究，但在个体化精准治疗和研究方面做了很好的探索。
该研究分析了319例食管、胃及胃食管交界处腺癌患者的429个肿瘤标本，其中80例患者HER2 +(IHC 3+，IHC2+/FISH+)，71例有曲妥珠单抗治疗前的标本，38例有治疗后的标本，28例有配对的治疗前后标本。在配对标本中，观察到治疗后有16%的病例HER2扩增丢失；一些患者则出现了新发基因扩增，表现在MET(7%)，EGFR (4%)和IGF1R (4%)；一些出现新发突变，其中ERBB4 (14%)， KRAS(11%)， PIK3CA (7%)，MTOR (7%)。
有意思的是，其中20例曲妥珠单抗治疗后的样本中，4例发现有EGFR/HER2共扩增，这4例中3例接受Afatinib治疗后达到PR。
319例患者中20例检测到有害的BRCA1/2体细胞突变(15例)或种系突变(5例)。5例有种系BRCA1/2突变的患者中，4例有野生型等位基因的丢失，这4例在FU/铂类治疗后肿瘤退缩非常明显，其中2例获得CR(OS 18~35个月)；而那1例没有BRCA1等位基因丢失的种系突变患者，则很快进展(OS 9个月)。1例有非活性体细胞BRCA1突变(种系为野生)和杂合性丢失(LOH)的患者，也显示出对FU/铂类良好的敏感性，获得了CR(28个月时仍生存)。
在319例患者中，12例为微卫星不稳定性(MSI)病例，3例采用PD-1抑制剂治疗，1例获得CR，保持14个月，另1例PR，1例SD治疗3个月仍在继续；1例MSS/EBV+的患者接受PD1/CTLA4抑制剂后获得CR。
深度解读——
该研究的重要性在于：首先，其发现的对曲妥珠单抗治疗耐药的患者中出现HER2扩增的丢失和RTK/RAS/PI3K通路基因的继发性改变，可能是曲妥珠单抗耐药的重要机制；第二，一些继发性的基因改变，如EGFR/HER2共扩增，可能预示了Afatinib疗效；第三，具有BRAC1/2的种系或体细胞突变的患者中，有等位基因丢失的，可能是铂类联合化疗高度有效的患者；第四，免疫治疗对MSI及EBV+患者或有较好的疗效，这是胃癌个体化精准治疗研究中迈出的重要一步。
本届ESMO会议上，尽管在胃食管癌方面没有轰动性效应的临床研究公布，但仍有不少亮点可圈可点。特别是在这个追求精准医学的时代，不容忽视的胃食管癌精准医学也取得不俗的研究结果。
FAST研究
IMAB362治疗胃癌的有效率进一步提升
FAST研究即IMAB362(紧密连接蛋白CLDN18.2的嵌合性单克隆抗体)联合EOX一线治疗CLDN18.2+进展期胃、胃食管结合部腺癌的研究，是Ⅱ期多中心试验。
IMAB362的800/600 mg联合化疗组PFS从4.8个月延长到7.9个月，OS从8.4个月延长到13.2个月，同今年ASCO会议报道的结果一致，有效率从28%提高到43%，比ASCO报道的有所提高。IMAB362的1000 mg联合化疗组PFS和OS分别为7.1个月和9.7个月，同单纯化疗比也都达到了显著性差异，但显然提高IMAB362的剂量并没有带来更好的疗效。
研究亮点——
第一，ToGA研究中，曲妥珠单抗也仅将OS从11.1提高到13.8个月，PFS从5.5个月提高到6.7个月，而FAST中，IMAB362在ORR、PFS和OS上提高的幅度较曲妥珠单抗更为明显。
第二，按ToGA试验HER2+的入组标准，胃癌患者阳性率约22%，实际最大获益者(IHC 3+，或IHC 2+且FISH+)仅16%，而FAST研究中，高表达CLDN18.2者占40%，抗CLDN18.2治疗的获益面显著为高。
第三，HER2+患者多属肠型胃癌，而CLDN18.2在弥漫型患者中高表达，IMAB362和曲妥珠单抗将起到很好的互补作用。
第四，前期研究发现，IMAB362介导的对CLDN 18.2阳性细胞的特异性免疫杀伤效应具有相当的独特性。
第五，若后续Ⅲ期研究能获得阳性结果，将显著改变目前的临床实践。
正是因为该研究如此令人瞩目，其后续的Ⅲ期研究至少有以下看点值得关注：(1)Ⅱ期研究仅选择了CLDN18.2阳性的患者入组，所以阴性患者中的疗效不详。Ⅲ期研究是入组所有患者然后在ITT和CLDN18.2阳性人群中设定共同首要终点，还是仅入组CLDN18.2阳性人群；(2)CLDN18.2的检测方法学尚待验证，而判断阳性的界值也需进一步验证，这些在Ⅲ期研究中是否有变更；(3)Ⅲ期研究以PFS还是OS为终点？因为有效的Ⅱ线治疗可能降低在一线治疗中OS获益的差异；(4)在全球两联方案治疗胃癌大行其道的当今，该Ⅲ期研究会否调整方案？(5)Ⅲ期研究会选择哪些预后因素作为分层因子？
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编辑、排版：《医师报》张璐
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