DPP-4抑制剂：未来，已来
2017/4/13 医师报
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“杨进刚、宋箐? DPP-4抑制剂：未来，已来,[496].医师报,2017-4-13(12)” .
根据2010年全国性糖尿病流行病学调查情况汇总，中国18岁以上成人糖尿病估测患病率为11.6%，而其中绝大部分为2型糖尿病，其患病率高、治疗成本高对医保基金造成了沉重的负担。因此，在现有的卫生资源内，如何合理科学地选择更具有成本-效益优势并且可负担性的口服降糖药至关重要。今年2月，2017版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》的出炉，为这个难题带来了解答。
2017版国家医保目录中用于治疗2型糖尿病的口服降糖药有20个品种，新
增的7个口服降糖药中，包括阿格列汀在内的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂就有5个。DPP-4抑制剂进入新医保目录后销售额将有更大幅度的增长，这也将会给2型糖尿病口服降糖药市场带来一次新的洗牌。
DPP-4抑制剂是通过抑制体内胰高血糖素样肽-1(GLP-1)分解代谢而起作用的口服降糖药物，已经成为治疗2型糖尿病的重要利器，是目前备受关注的一类新型口服降糖药物。DPP-4抑制剂具有双向调节胰岛α细胞和β细胞的作用，强效降糖同时，具有良好的安全性和耐受性，并可以改善胰岛功能，对体内众多其他底物也有作用,具有降糖之外的多重获益。
在此背景下，为进一步探讨和了解糖尿病和DPP-4抑制剂在国内外的新进展，由武田药品(中国)有限公司举办的“糖尿病治疗前沿专家研讨会”于3月29日在京召开。会上对DPP-4抑制剂，特别是阿格列汀(尼欣那?)在2型糖尿病治疗领域中扮演的角色及其心血管安全性进行了梳理和总结，为阿格列汀的临床应用带来了全新的启示。
改善2型糖尿病治疗效果的策略
在2型糖尿病治疗的历史长河中，UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT等里程碑式研究真正地转变了临床治疗观念。ENDURE研究领衔者、说，“这些研究告诉我们，糖尿病是进展性疾病，无论选择哪一种药物进行治疗，血糖控制终究会失效。如果想要实现全程血糖控制良好，就必须要保证治疗效果的持久性。”
如何实现持久有效地控糖？Prato教授以二甲双胍+阿格列汀为例，从2型糖尿病复杂的病理生理机制、治疗的耐受性、治疗的安全性三方面阐述了改善2型糖尿病治疗效果的策略。
糖尿病病理生理机制方面，Prato教授介绍，近几十年取得了巨大的进展。目前认为，糖尿病是由多种病理生理的缺损机制所引发的，是环境和遗传共同作用的结果。因此，在选择降糖方案时，应考虑到2型糖尿病患者复杂的病理生理机制。具有不同作用机制的早期联合治疗药物有助于保留β细胞功能，改善胰岛素抵抗，从而维持长久的降糖疗效。目前推荐的阶梯式治疗方法并没有充分考虑到糖尿病本身病理生理学的复杂特征，从而导致最佳血糖控制目标达成的延迟和治疗失败，使患者长期处于高血糖状态。而阿格列汀和二甲双胍的联用，能够纠正相关的病理生理的缺损，更好地控制大血管和微血管的并发症，实现持久强效控糖。
针对治疗的耐受性，Prato教授指出，“低血糖是影响耐受性和患者依从性最重要的因素。只有耐受性好，患者治疗的依从性才能好。”EUDURE研究结果表明，在2型糖尿病患者的长期治疗中，二甲双胍联合阿格列汀与二甲双胍联合磺脲类药物相比低血糖发生率更低。相关研究也证实，DPP-4抑制剂低血糖发生风险低，对体重的影响是中性的。因此，患者的耐受性会更好。
“治疗要保证安全。”Prato教授强调，ENDURE研究告诉我们，阿格列汀低血糖风险低，在胰腺和心血管方面安全性也较好，不会增加心衰的风险。阿格列汀已经报道的不良事件中，仅上呼吸道的感染会相对多一些。
近年来，新型降糖药物的诞生增加了联合治疗的选择性，更能在选择治疗策略时考虑到患者的个体化需求。Prato教授认为，需要关注的是如何从众多组合中选择最适合的个体化治疗药物。
DPP-4抑制剂
或可改善瓣膜钙化
从心内科的视角用大量的临床案例阐述了糖尿病和心血管病之间的联系，以及DPP-4抑制剂阿格列汀在其中起的作用。他介绍，心血管病的主要风险因素包括吸烟、糖尿病、高血压、肥胖等，其中糖尿病可使心血管风险上升3倍，与其他风险因素合并则上升更为显著。
糖尿病会增加患者患心脏病、卒中等疾病的风险，而心血管并发症反过来
也会显著影响糖尿病患者的身体健康及预期寿命。Chilton教授介绍，美国一项大型研究表明，一例60岁的无糖尿病男性，健康状态下预期寿命是20年；患有冠心病预期寿命为12.6年；患有心衰则为4年。如果一例糖尿病患者发生心衰，可想而知其可预期寿命则更短。因此，糖尿病治疗药物一直都被寄予希望能降低患者的心血管并发症风险。
Chilton教授对近年来以DPP-4抑制剂降糖治疗带来的心血管结局为终点的3个大型临床研究进行了介绍。他指出，EXAMINE研究旨在评估阿格列汀对心血管终点的影响，是最早完成的DPP-4抑制剂心血管结局研究之一，也是目前DPP-4抑制剂在急性冠脉综合征(ACS)患者中验证安全性的唯一实践。研究中心血管事件年发生率是7%~8%，阿格列汀和安慰剂相比没有明显的增加。这告诉我们，即使在心脏功能特别差的人群中，阿格列汀也没有引起心血管事件的增加。而 SAVOR-TIMI 53 试验表明，与安慰剂相比，沙格列汀治疗后主要心血管事件无增加，但心衰住院率有所增加。TECOS 研究表明，与安慰剂相比，西格列汀治疗不会增加任何不良心血管终点事件发生率，充分论证了其心血管安全性。综合分析 SAVOR-TIMI 53、EXAMINE 与 TECOS 三项随机化临床试验，可以得出，DPP-4 抑制剂在心血管方面是安全的。
那么，DPP-4 抑制剂对心血管是否有益？Chilton教授介绍，一项针对老鼠的实验表明，DPP-4抑制剂能够改善老鼠的心肌弹性。最新一项关于兔子的实验也表明，DPP-4抑制剂能够延缓主动脉瓣膜的钙化。糖尿病患者的主动脉瓣钙化率是正常人的3倍，Chilton指出，“由此可知，DPP-4抑制剂或可改善糖尿病患者的瓣膜钙化。”
《医师报》4月13日12版
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