DPP-4抑制剂Vs磺酰脲类药物：低血糖风险更低
2017/4/17 医师报
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“DPP-4抑制剂Vs磺酰脲类药物：低血糖风险更低,[496].医师报,2017-4-13(13)” .
《医师报》：比较DPP-4抑制剂与磺脲类药物药效的诸多研究，如ENDURE研究，有何区别？
Stefano Del Prato教授：我们很难将一项研究与另一项研究作比较，因为研究人群、研究条件以及其他方面都存在差异。
但是总体而言，这些研究均表明，DPP-4抑制剂与磺酰脲类药物在药效方面差异不大。
美国糖尿病学会在关于治疗低血糖的相关陈述中提出：DPP-4抑制剂具有复杂的疗效。那些直接比较DPP-4抑制剂与磺酰脲类药物的研究表明，DPP-4抑制剂与磺酰脲类药物具有相同的疗效。但在一些病例中，尤其是一些长期试验中阿格列汀表现出更好的疗效。
ENDURE研究比较了阿格列汀、格列吡嗪与二甲双胍联用两年的持久性疗效与安全性，是迄今为止唯一证实了长期疗效上阿格列汀要优于磺脲类格列吡嗪的试验。且使用DPP-4抑制剂发生低血糖的风险更低，这对糖尿病患者非常有利。
临床应根据治疗目的不同而选择性用药
《医师报》：目前，针对DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、SGLT-2 抑制剂的临床研究之间有何区别？
Robert Chilton教授：这些研究各不相同，每个试验入组人群不同，随访时间也不同，更重要的是每个试验入组的患者基线也不一样。这些研究提示，临床应根据治疗目的的不同而选择性地使用这些药物。
在心血管结局试验方面，EXAMINE试验证明，阿格列汀不增加2型糖尿病心血管事件风险。在进行试验前，我们对试验对象进行了活组织检查以了解DPP-4值是否升高，结果表明DPP-4值的确升高了。因此，ACS患者使用该药物安全有效。
SAVOR-TIMI 53研究针对沙格列汀，与EXAMINE研究设计相似，与安慰剂对照，为非劣效性检验，受试者均为心血管高危人群，但也存在差异。SAVOR-TIMI 53研究患者基线时接受的综合治疗相对较多，这可能也与其纳入的患者心血管风险较高有关。
TECOS 研究则关注西格列汀治疗对心血管事件结局的影响。研究入组的患者80%以上采用多种药物降糖，平均每例患者用药为1.5种，在长期随访中，患者血糖控制良好。需要强调的是，TECOS研究入组的患者是已伴有明确大血管疾病的高危人群。
值得关注的是，SAVOR试验是低风险人群试验，心血管事件率每年2%~3%。EXAMINE为每年7%~8%，TECOS为每年4%~5%(图3)。这三项研究表明，DPP-4抑制剂在心血管方面是非常安全的，且不会产生低血糖，对体重和血脂的影响也是有利的。
LEADER研究在微血管方面观察到了复合终点的获益，但是将微血管终点拆分(肾脏和视网膜)后可见，微血管获益主要来自于肾脏结局，尤其是蛋白尿，而视网膜结局方面没有显著获益。
SUSTAIN-6试验中在索马鲁肽组加用降压药物少于安慰剂组的情况下，其血压降低幅度仍显著大于安慰剂组，进一步证实该药具有明显的降压作用。与此同时，索马鲁肽组加用他汀与抗血小板药物的比例也低于安慰剂组，这提示该药可能对心血管系统具有多方面的有益影响。
从EMPA-REG到LEADER与SUSTAIN-6试验，先后证实了SGLT-2抑制剂恩格列净、GLP-1类似物利拉鲁肽和索玛鲁肽能够带来大血管获益。虽然这些药物获益的最终机制仍有待于深入探讨，但从本质上来讲，这些研究并不能反映降糖新药的心血管净效益，其所揭示的是SGLT-2抑制剂或GLP-1激动剂相对于其他降糖药物(特别是以二甲双胍和磺脲类药物为主的传统降糖药)的获益情况。换言之，这些研究取得阳性结果，所提示的是新型降糖药优于传统降糖药。
比较药效时 应考虑到研究周期的长短
《医师报》：如何理解ENDURE研究结果即DPP-4抑制剂药效比磺酰脲类药物更具优势？
Stefano Del Prato教授：在比较两者药效时，我们还应考虑研究时间，如果研究周期为12周左右，那么磺酰脲类药物的降糖效果比DPP-4抑制剂要好得多。但如果像ENDURE研究一样，研究周期为52周或2年，则药效上没有多大区别，阿格列汀甚至还略胜一筹。
体重增加和低血糖是患者降糖治疗中的两大困惑，一旦发生，可不同程度地抵消降糖治疗的真正获益。大多数糖尿病药物在使用时均可产生体重增加的不良反应。由于GLP-1具有降低食欲的作用，故DPP-4抑制剂所导致的GLP-1水平增高可能使患者食欲降低，对患者体重没有不利影响。
在ENDURE研究中，相比于格列吡嗪，DPP-4抑制剂不良反应较少出现，更有利于患者坚持治疗，从而有利于试验的继续开展。
DPP-4抑制剂对心血管的改善保护作用
《医师报》：ACS会给糖尿病患者带来怎样的危害？DPP-4抑制剂在糖尿病合并ACS患者的治疗中起着怎样的作用？
Robert Chilton教授：既往Meta分析显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生ACS的30 d内死亡风险更高。糖尿病患者的心肌、血管和斑块更脆弱，并且常因临床表现为不典型症状而导致诊断延迟。与无糖尿病的ACS患者相比，糖尿病伴ACS者应更积极接受再灌注治疗。
对于糖尿病伴ACS患者来说，早期诊断至关重要。许多糖尿病患者未伴有典型胸痛，仅表现为气促、恶心或非典型部位疼痛，多达1/3患者甚至表现为无症状性心梗。因此，当糖尿病患者出现运动能力下降、食欲缺乏或其他非特异症状时，医生应考虑伴ACS的可能。
糖尿病伴ACS患者的治疗中，应用DPP-4抑制剂能够促进内皮祖细胞的动员、迁移和归巢，从而促进血管内皮修复，进而有利于心脏减负，保护血管。在相关动物研究中，DPP-4模型确实改善和逆转了病情，但这还需更长的时间来验证。
固定剂量复合制剂：让治疗更简便 使生活更轻松
《医师报》：阿格列汀与二甲双胍的固定剂量复合制剂应用前景何如？
Stefano Del Prato教授：固定剂量复合剂过去十几年的实践经验表明，其克服了糖尿病患者须服用大量药物的问题，让治疗变得更简易，从而提高治疗依从性，进而促进良好的血糖控制，改善长期预后。
二甲双胍与DPP-4抑制剂是一个非常合理的组合，DPP-4抑制剂的治疗优势是葡萄糖依赖性地促进胰岛素的合成和分泌，降低胰高糖素的过度分泌，有效提升人体自身降糖能力，而二甲双胍主要是提高胰岛素的敏感性；两者的联合治疗方案不但强效降糖，而且降低了低血糖发生的风险，安全性高。
相比于两种单药同时服用，固定剂量复合制剂还具有其优势：强效降糖、安全性良好、服用方便、性价比高。
因此，这两种药物联合更易于被患者接受，更好地实现血糖控制，其固定剂量复合制剂有利于临床实践，应用前景广阔。
《医师报》4月13日13版
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