2018ASH｜王昱教授：国际盛会上来自北京血液学研究者的声音
2018/12/23 7:00:00 医师报
“北京大学血液病研究所 王昱·挑战异基因移植临床问题解决方案,[578].医师报,2018-12-20(18)”
美国血液学会年会(ASH)
圣地亚哥(12月1-4日)
2018年第60届美国血液学会(ASH)年会于12月1-4日在美国加州圣地亚哥召开。作为全球最顶级的血液学术会议之一，ASH吸引了来自155个国家超过2.5万名参会者出席，会议期间有近5000份摘要提交。北京大学血液病研究所共有4个口头报告，若干壁报在会议期间汇报交流，国际盛会上迎来北京血液学研究者的声音。
王昱教授(右)在ASH会议现场
01
T315I 突变慢粒白血病患者迎来新机遇
报告人：江倩教授
主题：第三代口服BCR-ABL抑制剂HQP1351在抗酪氨酸激酶慢性粒细胞白血病(CML)患者中的安全性和有效性：Ⅰ期研究的初步结果。
HQP1351治疗对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药的CML患者的Ⅰ期临床试验，共入组11个剂量组(1 mg递增到60 mg)。截至2018年10月底，入组86例慢性期(CP)患者, 14例加速期(AP)CML患者。HQP1351在除60 mg剂量组外的所有剂量组均耐受良好。没有患者因为治疗相关的不良事件(TRAEs)而退出研究。60 mg剂量组的3例患者中2例出现剂量限制毒性(DLT)，50 mg 被认为是最大耐受剂量(MTD)。在可评估病例中，CP患者完全血液学缓解(CHR)率为96%，AP患者CHR率为85%。在66例可评估CP病例中，主要细胞遗传学缓解(MCyR)率为67%。特别是在带bcr/abl融合基因T315I点突变的CP病例中，MCyR率高达78%。
点评
克服格列卫耐药是目前尚未满足的急需的临床需求，HQP1351为第三代TKI，期望可以有效克服一代、二代TKI的耐药缺陷，特别是对T315I突变的CML患者可能具有很好的疗效。本次较大样本量的Ⅰ期研究中，HQP1351针对无药可治的复发难治CML患者表现出的临床反应，令人印象深刻，这也显示了中国原创研发的实力。
02
CMV-CTL有望成为
移植后抗HCMV感染首选方案
报告人：赵翔宇教授
主题：供体来源巨细胞病毒特异性T细胞(CMV-CTL)作为一线治疗通过促进异基因造血干细胞移植(allo-SCT)后抗病毒免疫减少难治性巨细胞病毒(HCMV)感染。
研究结果：(1)在人源化HCMV感染的小鼠中，CMV-CTL的一线治疗通过促进内源性HCMV特异性抗病毒免疫的恢复，有效地对抗全身性HCMV感染。
(2)在临床试验中，CMV-CTL的一线治疗显著降低了持续CMV感染率(2.86%与20.00%，P = 0.018)，晚期CMV感染率(5.71%与20.00%，P = 0.010)。与同期配对匹配的高风险对照组相比，CMV-CTL的一线治疗显著降低持续性HCMV感染的发生率(HR = 7.60，95%CI ：1.22~10.15，P = 0.020)，及患者移植后一年的TRM(HR = 6.83，95%CI：1.16~8.90，P = 0.030)，提高了OS(HR = 6.35，95%CI：1.05~9.00，P = 0.040)。此外，CMV-CTL的一线治疗可促进患者CMV-CTL的数量和功能恢复。
点评
HCMV感染，尤其是持续性HCMV感染，是导致allo-SCT失败的重要原因。抗病毒药物仍然是HCMV感染一线治疗，但副作用较大，且容易发生耐药。本研究为供体来源的CMV-CTL作为治疗HCMV感染一线疗法提供证据支持。
03
NK细胞早期重建差
增加移植患者HCMV感染风险
报告人：余星星博士(导师黄晓军教授，指导教师赵翔宇教授)
主题：异基因造血干细胞移植后NKG2C+获得性(自然杀伤)NK细胞早期重建差会增加患者HCMV感染发生率。
本研究中探讨了造血干细胞移植后，获得性NK细胞的重建对HCMV发生的影响。研究发现，获得性NK细胞占NK细胞比例低的组HCMV累积感染发生率显著高于获得性NK细胞占NK细胞比例高的组。运用COX回归，患者移植后30天获得性NK细胞占NK细胞比例低是HCMV感染发生的危险因素。
点评
难治性CMV感染是异基因造血干细胞移植后的严重合并症。许多研究发现，在异基因造血干细胞移植和实体器官移植后发生CMV感染的患者中，获得性NK细胞能持续性扩增，并产生大量的(干扰素-γ)IFN-γ。然而，造血干细胞移植后获得性NK细胞对难治性CMV的影响依旧不明确。研究显示供者NKG2C基因的缺失严重损害造血干细胞移植后患者获得性NK细胞的重建。获得性NK细胞的重建差，增加了患者移植后HCMV的发生。
04
供者来源的髓样细胞可以
缓解移植后抗宿主病的发生
报告人：王柯博士(导师黄晓军教授，指导教师常英军教授)
主题：粒细胞集落刺激因子(G-SCF)扩增的髓样来源的免疫抑制细胞(HLA-DR-/lowCD16-CD33+)能在人源化小鼠模型和异基因造血干细胞移植后患者中预防急性移植物抗宿主病(GVHD)。
在供者G-SCF动员后的外周血中，免疫抑制细胞亚群显著增加。该细胞亚群对T细胞的增殖具有明显的抑制作用。细胞形态学结果提示，该细胞亚群具有未成熟单核细胞样特征。G-SCF动员后该细胞亚群中IL-10+和TGF-β+的细胞比例增加。体外阻断试验提示，该细胞亚群抑制T细胞增殖可能依赖于TGF-β的分泌。
同时，骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)可诱导调节T细胞的产生，并促进辅助性T细胞向Th2方向极化。更重要的是，在人源化小鼠急性GVHD中，过继回输不同剂量的细胞亚群，均可缓解小鼠因GVHD诱发的体重减轻，死亡和病理评分。进一步通过前瞻性临床队列我们发现，移植物中该细胞的数量是移植后aGVHD发生的独立危险因素，回输该细胞亚群较多的患者显示出较低的2~4度aGVHD的发生。
点评
MDSC可能具有降低或者预防allo-SCT后的移植物抗宿主病发生的功能。但是目前人缺少直接试验证据证明人类MDSC在GVHD中的作用。G-CSF在动员干细胞的同时，也可能也参与了MDSC的产生。然而G-CSF诱导相关的MDSC的免疫学表型和功能目前并不清楚。本研究表明，G-CSF扩增的供者来源的髓样细胞可以缓解或者预防异基因造血干细胞移植后aGVHD的发生。
05
壁报：母亲供者和非血缘供者孰优？
壁报展示者：马瑞(责任作者王昱教授)
主题：母亲供者单倍型移植与非血缘供者移植治疗造血系统恶性疾病的疗效比较。
研究结果显示，母亲供者单倍型移植与非血缘供者移植治疗造血系统恶性疾病时，两组中总体生存及无病生存均相似(OS：74.8%与72.9%, P=0.937，LFS：71.7%与67.0%, P =0.580). 母亲供者组具有更多的急性及慢性GVHD发生率(2~4度急性GVHD：43.5%与14.0%, P =0.001，慢性GVHD：58.8%与37.1%, P =0.013)。多因素分析提示，急性GVHD与母亲供者移植相关，慢性GVHD与女供男移植相关。母亲供者组的2年累积复发率明显低于非血缘供者组(7.6%与20.9%, P =0.036)。多因素分析中，复发与供者类型、移植前疾病状态相关。两组在造血重建及TRM发生率上近似(TRM：21.1%与11.6%, P =0.173)。
点评
在本研究对比了母亲供者及非血缘供者的移植结局，以进一步回答单倍型移植中供者选择的问题。在北京方案下，母亲供者单倍型移植可取得与非血缘移植近似的疗效，并显示出较低的复发率，为供者选择提供了新的思路。
本
文
作
者
王昱教授
主任医师，医学博士
北京大学人民医院海淀院区骨髓移植部病区主任中华医学会血液学分会青年委员北京医学会血液学分会委员中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组委员兼秘书中国医疗保健国际交流促进会血液学分会委员兼工作秘书中国老年医学会血液学分会常务委员中国中西医结合学会血液学专业委员会委员北京中西医结合学会血液学专业委员会常务委员
《医师报》12月20日18版
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编辑： 毕雪立 审核：宗俊琳贾薇薇
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