循证、探索、关爱 | 第三届礼来中国消化道肿瘤高峰论坛（结直肠癌专场）杭州相约
2019/8/29 14:28:55 医师报
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8月24日，西子之畔，旨在沟通结直肠癌领域诊疗相关指南及临床研究最新进展，促进中国结直肠癌临床规范化治疗的第三届礼来中国消化道肿瘤高峰论坛召开。
本次会议以“循证、探索、关爱”为主题，大会邀请复旦大学附属肿瘤医院蔡三军教授、同济大学附属东方医院李进教授、浙江大学医学院附属第二医院张苏展教授和中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授作为主席。来自国内众多结直肠癌领域专家参与了此次盛会，分别就结直肠癌学术进展、结直肠癌合并肝转移、直肠癌学术热点问题等进行了热烈探讨。
▲ 第三届礼来中国消化道肿瘤高峰论坛(结直肠癌专场)现场
不忘初心
礼来全力打造高端学术平台
礼来中国高级副总裁，药物发展及医学事务中心负责人王莉博士表示，结直肠癌是中国发病率第三，死亡率第五位的恶性肿瘤，结直肠癌方面研究、诊断和治疗发展离不开临床医生和医药公司的共同努力。礼来在肿瘤领域已有深厚的积淀，与肺癌领域、乳腺癌领域以及胰腺癌领域的专家有非常丰富的医学教育合作。而2018年底，礼来公司因结直肠癌治疗药物呋喹替尼的获批上市，开始涉足消化道肿瘤领域。礼来公司的职责不仅仅是要研发新的抗肿瘤药物，也包括与临床医生共同搭建肿瘤医学教育平台，共同探讨肿瘤治疗与临床转归等热点话题，打造医药界消化道肿瘤高端学术平台。
▲ 礼来中国高级副总裁，药物发展及医学事务中心负责人王莉博士
结直肠癌学术进展篇
北京协和医院白春梅教授、中国人民解放军总医院白莉教授担任本环节主持。
▲ 北京协和医院白春梅教授
▲ 中国人民解放军总医院 白莉教授
浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授ASCO 2019晚期结直肠癌靶向治疗进展
一线姑息治疗对于基线CTC≥3个的患者，三药化疗联合贝伐珠单抗可显著延长PFS；一线应用该方案的同时，对于出现疾病进展的患者再引入三药化疗联合贝伐珠单抗的效果优于序贯FOLFIRI联合贝伐珠单抗；也有研究提示，TAS-102联合贝伐珠单抗可能对老年患者一样合适。
二线姑息治疗方面，40%的mCRC患者存在MGMT甲基化，这其中71%患者存在KARS突变，这类患者接受替莫唑胺+卡培他滨并不优于FOLFIRI方案，但副作用更小。
后线治疗方面，AMG510对KRAS G12C突变的患者初显疗效；阿帕替尼、仑伐替尼均获得了初步后线有效数据。
▲浙江大学医学院附属第二医院 袁瑛教授
解放军总医院肖文华教授
ASCO2019结直肠癌免疫治疗的相关进展
免疫治疗中，免疫检查点抑制剂已证实在dMMR、MSI-H的晚期结直肠癌患者中能改善生存。围手术期方面，在同步放化疗后，纳武单抗已显示了在MSS患者新辅助治疗领域的潜力，同时还有多项研究正积极探索免疫治疗与新辅助放化疗的序贯组合；辅助治疗尚未获得阳性结果，但仍在探索在免疫治疗优势人群中辅助免疫治疗联合化疗的效果。
晚期结直肠癌一线应用纳武单抗+低剂量伊匹木单抗的疗效得到了验证；另有多项研究报告了免疫治疗与放疗、靶向联合在难治性结直肠癌方面的作用，结果令人鼓舞。
一些研究也报道了在免疫治疗研究中TMB、瘤内T细胞密度及PIK3CA突变对于免疫治疗的疗效预测作用，有望帮助进一步优化免疫治疗的优势人群。
▲ 解放军总医院 肖文华教授
同济大学附属东方医院李进教授
创新的临床研究的质量控制
应用呋喹替尼治疗二线及以上标准治疗失败结直肠癌患者的FRESCO研究，获得了可观的结果，打破了晚期结直肠癌患者无药可用的困境；基于此，FRESCO研究成为首个全文发表在JAMA的中国抗肿瘤新药临床研究。
既往的抗VEGF/VEGFR结直肠癌临床研究喜忧参半，全程质量控制可谓是临床研究的重要保证。
基于FRESCO研究的成功，可总结出创新临床研究应在研究设计阶段即全面总结既往类似研究的失败经验、疾病的治疗现状等情况；若是多中心临床研究，研究团队间的紧密协调合作更是研究的关键；除此之外，临床研究过程中患者脱落率的控制也很重要，这就要注意研究中以受试者为中心，注重患者脱落问题的根源并评估严重性，积极整改或纠正，避免失误。
对于未来创新药物的研发对策，需要从药物作用机制、疗效、安全性以及与疗效有关的生物标志物多方面考量。
在创新药物“百花齐放”的当下，只有保证协调申办方、试验机构、统计方、研究者等参与研究的各方，从临床试验的整个过程完美把控的结果；与此同时，创新临床试验过程中的风险管理也是不可忽视的重要环节。
▲ 同济大学附属东方医院李进教授
北京协和医院赵林教授
ctDNA在结直肠癌中的应用进展
循环肿瘤DNA(ctDNA)是指主要来源于健康成人造血细胞循环系统中游离的死亡DNA小碎片(cfDNA)(180～200 bp)，而癌症患者肿瘤释放出的cfDNA即位ctDNA。
对于早期结直肠癌，已有研究表明ctDNA可在治疗后动态监测疾病复发，有望帮助早期开始治疗；预测复发及治疗疗效，有效预测术后复发风险及治疗转归；基于ctDNA在风险分层和预测疗效方面的表现，还可用于指导治疗选择。
晚期结直肠癌方面，ctDNA则有助于精准患者基因型诊断，检测活化突变，可将其用于临床一线诊断性评估；不仅如此，ctDNA还有助于探索耐药机制，优化治疗。
▲ 北京协和医院 赵林教授
四川大学华西医院李秋教授
肠癌合理用药的思考
对于早期结直肠癌患者，需要基于疾病危险度分层，考虑患者主观治疗意愿，参考实际使用方案及其客观耐受性的量体裁衣式个体化辅助化疗模式。
随着晚期结直肠癌治疗线数的增加，以及一线、二线及三线治疗策略的逐渐标准化，患者的生存期不断延长。
通过药物经经济学研究数据，阐述了如何从患者生存质量获益及治疗成本角度，合理选择治疗药物。
肠癌治疗中需要综合考虑患者治疗目标、疾病分期、肿瘤部位、分子特征、毒性等选择恰当的治疗方案，可使用循证证据充分、有指南支持的治疗方案，还包括与治疗成本构成的经济学价值。
▲ 四川大学华西医院 李秋教授
结合以上五个讲题，专家团对目前结直肠的诊疗、现况与未来畅谈了各自的看法与体会。随后，张苏展教授抛出问题：ctDNA和ctDNA某个位点甲基化在临床意义上是否有显著的区别，引起了全场热议。
▲ 浙江大学医学院附属第二医院张苏展教授
刘云鹏教授分享了自己团队实验室的成果和经验：大panel检测基因突变，结果事实上仅有5%~10%的基因致病致癌，大部分肿瘤没有致病性基因或者抑癌基因，而是发生了基因调控表达的变化，这就需要测mRNA-seq，mRNA最终发挥功能是蛋白，推导出需要检测蛋白质，可众多无意义突变也会导致蛋白翻译变化，导致检测结果更复杂，真正和肿瘤发生增殖有关的改变占比非常少。应用上目前最简单的还是检测致癌基因关键点突变，甲基化调控检测本身不难，后期数据挖掘生物信息分析才难，甲基化目前在临床应用还非常初期，人工智能未来希望在数据分析这块发挥作用。
▲ 中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授
白莉教授表示ctDNA检测不同公司检测结果的确不一样，还有DNA文库，标本问题。基因融合在肺癌研究很多，融合多发生在内含子，需要做mRNA-seq评价，国内大多公司都用全基因组测序，因此ctDNA能给我们带来很多有价值的指导，也会有很多干扰的信息存在，对此结果不可完全参考，但还是很期待未来ctDNA能够确定的指导临床，让患者切实获益。
▲ 第一专题专家讨论会现场
结直肠癌合并肝转移学术进展篇
复旦大学附属中山医院许剑民教授和浙江大学医学院附属第二医院丁克峰教授担任主持。复旦大学附属中山医院何国栋教授和浙江大学医学院附属第二医院王建伟教授以辩论的形式，从不同角度，对肠癌肝转移手术治疗时，原发肿瘤与肝转移灶同时切除还是分期进行手术切除这一话题进行了充分探讨。
▲复旦大学附属中山医院许剑民教授
▲浙江大学医学院附属第二医院丁克峰教授
何国栋教授指出对于适合同时切除转移灶和原发灶的转移性结直肠癌患者，选择同时切除具有的优势包括：药物经济学优势、安全性优势，以及不影响后续辅助治疗和患者的远期生存。综合以上几个方面的优势，何教授认为对于综合评估后，适合同期切除的患者，应选择同期切除。
▲ 复旦大学附属中山医院何国栋教授
王建伟教授认为，结直肠癌患者肝转移病情复杂、个体化显著，应根据患者的个体情况，对于不适合同期切除的患者，应进行分期切除。具体选择的时候应跟据原发灶和转移灶的实际情况，对于原发灶和转移灶切除困难的病例，分期切除可以降低严重并发症率。只有原发灶和转移灶切除均较容易的病例，同期切除获益明显。选择分期切除的时候，应综合考虑以下情况：可切除性(R0切缘)、安全性、死亡率和严重并发症、对后续治疗(全身化疗)的影响、机体内环境和免疫机能的影响。
▲浙江大学医学院附属第二医院王建伟教授
北京大学肿瘤医院邢宝才教授
结直肠癌合并肝转移的外科治疗进展
对于结直肠癌肝转的患者，外科治疗的方向概括起来就是这几个问题：哪些患者应该做手术？什么时机做？怎么做？邢教授从外科进展的角度，具体探讨了：肝切除切缘的问题、腹腔镜肝切除、肝移植的探索、肝转移合并腹腔淋巴结转移的外科治疗以及同时性肝转移的外科策略。
对于同期还是分期切除的问题，邢宝才教授认为总的原则是从手术的安全性和患者生存两个方面考虑。
▲北京大学肿瘤医院 邢宝才教授
对于结直肠癌原发灶与肝转移病灶同时，还是分期切除的问题，专家团深入探讨，认为首先是肿瘤因素，需要对包括淋巴结转移状态，肝转移的数目、大小、位置，肿瘤标记物，等多方面进行个体化的充分考虑，如果可以降低手术难度，增加安全性的情况下可以同期切除；对于原发灶和转移灶都切除都困难的情况下，分期切除值得选择；其次也要考虑患者的因素，包括患者的顾虑与身体状态，经济状况等，同时也要与患者进行充分的沟通；同时，还需要考虑整个团队的整体实力。因此，结直肠合并肝转移同期切除还是分期切除需要个体化做出MDT抉择。
▲ 第二专题专家讨论会现场
直肠癌学术进展篇
中山大学肿瘤防治中心陈功教授担任本环节主持。江苏省肿瘤医院朱梁军教授和山东省肿瘤医院于甬华教授同样通过辩论的形式，探讨了全程新辅助治疗(TNT)在与传统新辅助放化疗模式对于Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者治疗这一备受关注的热点话题。
朱梁军教授通过已有研究数据，充分说明了TNT具有可在较早阶段干预微转移、降低肿瘤负荷及分期、避免放疗及手术对原始肿瘤结构的破坏提高药物灌注率、提高R0切除率及器官保留率、可早期控制症状增加患者依从性和耐受性等优势。
▲江苏省肿瘤医院朱梁军教授
于甬华教授从临床研究数据以及指南推荐角度，阐述了新辅助放化疗联合TME手术仍是Ⅱ～Ⅲ期直肠癌标准治疗，而新辅助放化疗仍有一定的局限性，需要根据患者个体化情况进行多种模式的探索，以期更加精准。
▲ 山东省肿瘤医院于甬华教授
中山大学附属肿瘤医院高远红教授
直肠癌放疗争鸣
对于Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者的TNT治疗模式，已进行了诸多探索。但结论仍需进一步完善。
而经典结直肠癌的新辅助放化疗(CRT)，短程放疗与标准CRT各具优势，需综合考虑患者情况，制定个体化方案。
对于Ⅳ期以上直肠癌患者，放疗联合免疫治疗等方式正进行诸多探索，已初见成效。
▲中山大学附属肿瘤医院高远红教授
华中科技大学附属协和医院刘红利教授直肠癌的多学科治疗模式
多学科综合治疗协作组(MDT)是建立于循证医学基础上的一种肿瘤治疗新模式。旨在综合考量多方面因素，权衡利弊后，确定出科学、合理、规范的最佳治疗方案，以期最大幅度地延长患者的生存期、提高治愈率和改善生活质量。
MDT使结直肠癌诊疗模式发生了改变，改善了结直肠癌患者的预后，NCCN和CSCO指南已经明确了MDT在结直肠癌诊疗的地位;
以经典案例分享的形式，全面展现了MDT对于直肠癌患者个体化治疗的价值。
▲华中科技大学附属协和医院刘红利教授
陈功教授就TNT治疗机标准治疗的适用人群，及如何选择TNT模式引导了专家团讨论。 专家团认为，治疗目的很大程度上决定了治疗方向，目前临床主要考虑进行TNT的两类患者群，一是保肛困难但有强烈保肛意愿的；一是肿瘤负荷大、预后不良的，标准治疗可能难以获得良好生存的。
▲第三专题专家讨论会现场
至于如何选择TNT的模式，是先CRT再巩固化疗后手术还是先诱导化疗，再CRT后手术；放疗科倾CR后巩固化疗再手术，因为这种模式可以给更多时间达到肿瘤降期，为后续保存器官功能提供更多可能；内科医生则认为先诱导化疗，摸清肿瘤生物学行为及对治疗反应等情况再酌情引入CRT才能更好的全程管理，改善生存。
陈功教授总结：对于以保肛为目的的，先CRT更符合缩瘤的主要目的；对于肿瘤负荷大而需行TNT的患者，先诱导化疗更合理。
▲中山大学肿瘤防治中心陈功教授
总结
刘云鹏教授从内科角度总结道，临床研究的进展，包括免疫治疗，分子靶向治疗，为晚期结直肠癌治疗临床实践带来更多选择。一线、二线以及三线治疗标准化使得晚期结直肠癌生存期延长。然而这也对于临床如何合理化，个体化用药选择带来更多挑战。对于生物标志物以及ctDNA等液体活检技术的不断发展，为患者人群筛选提供了很多帮助。
张苏展教授认为，本次大会内容充实。从外科角度来看，关于结直肠癌原发灶与肝转移病灶切除究竟该如何选择还是基于患者多方面情况进行个体化的充分考虑，以及外科医生自身对于手术技术的把控。而对于TNT对于局限晚期直肠癌治疗相关问题的探讨非常有意义朱梁军教授总结了很多TNT的优势，但是TNT仍有许多需要探索及优化的地方，如化疗药物，TNT治疗模式的选择等，都有待在临床实践中进一步探索。
期盼第四届礼来中国消化道肿瘤高峰论坛---结直肠癌专场早日到来!
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编辑：霍元杰 审核：黄玲玲 许奉彦
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