精准靶向-ctDNA助力PARP抑制剂在晚期前列腺癌的精准应用

精准靶向-ctDNA助力PARP抑制剂在晚期前列腺癌的精准应用
2021/4/18 21:22:21 医师报

     前言

     在前列腺癌的药物治疗中，近年来快速发展。随着研究深入发现，前列腺肿瘤细胞具有高异质性，在临床上的表象就是，同一种治疗方式，对于不同的患者所体现的效果不同，有时候甚至是大相径庭。这就提示了目前临床治疗决策上的一个盲区：药物选择在目前尚未根据个别在不同阶段疾病进展时的基因组变异分析进行选择。因此，前列腺癌是非常需要精准化，个体化治疗的疾病，基因检测是可以帮助到临床针对不同患者通过分子分型来制定治疗决策的有利武器。随着PARP抑制剂奥拉帕利在2015年获得FDA突破性认证的治疗方法，并于2020年获得FDA的前列腺癌适应症批准，前列腺癌精准治疗时代正式拉开了帷幕。针对目前临床上常见的精准治疗过程中常遇到的问题，PARP在线学院诚邀上海交通大学医学院附属仁济医院的薛蔚教授，为读者们拨云见日，从PARP抑制剂与DNA损伤修复通路机理入手，解答如何解决和优化临床上精准治疗，为患者带来最大获益。

     PARP在线学院：近几年，前列腺癌领域的分子分型研究是一个热潮，其中DDR，HRR和PARP是目前被提及最多的名词，想请您分享一下您对这其中关系的理解？

     尊敬的各位在线的PARP学院的各位同道，大家中午好。

     我们讲DDR，实际上它的全称是DNA的损伤修复。包括DNA单链损伤的修复跟双链的损伤的修复。

     DNA的双链断裂的是最具细胞毒性的DNA损伤。人体呢，为了保持它基因的稳定性，都会通过一些修复的途径来进行遗传的修复。那么，它的双链损伤，主要通过四个途径进行修复。其中一个途径就是同源重组的修复，就是我们讲的HRR，它是最常见的修复。其实还有三种的是非同源的、末端的连接或者是替代性的非同源末端的连接，以及单链退火的修复。那么，在临床工作当中呢，我们讲HRR通路可能是最保真的一种修复途径。也是我们讲最常用的，也是关键的修复的过程。其中呢，它有一些核心的一些调节基因，包括我们现在一直在讨论的 BRCA1和BRCA2、ATM、还包括CDK12等。

     细胞中存在多种DNA损伤修复机制

     那么，在我们的临床工作当中，现在经常会提到的全新的名词就是PARP。PARP的全称是：聚(腺苷二磷酸-核糖)聚合酶。它是DNA单链损伤修复中关键蛋白酶。同时呢也会部分的涉及到DNA双链修复当中非同源重组的修复的途径。PARP酶一旦被抑制了之后，就使得DNA单链断裂无法修复，从而导致了双链的断裂，从而引起了我们讲HRR的修复作用。(如果细胞同时存在HRR基因缺陷，那么这类细胞就会丧失掉正常的DNA修复功能而最终凋亡)。那么，奥拉帕利是PARP抑制剂，它通过抑制PARP酶的作用，从而对于携带HRR突变的肿瘤基因，通过“合成致死”的作用起到抗肿瘤活性。这么一个抗肿瘤的机制。最新的PROfound研究也证实了奥拉帕利在mCRPC的患者当中的比较好的治疗的疗效。

PARP酶主要作用于DDR通路中的DNA单链修复

     PARP抑制剂的合成致死效应

     PARP在线学院：奥拉帕利PROfound研究也奠定了前列腺癌的精准治疗的地位，意味着前列腺癌伴随诊断的时代正式开启。那么基因检测作为前列腺癌分子分型诊断中重要的环节，对于临床有哪些价值？目前在临床上应用存在哪些障碍？

     那么，现在PROfound研究奠定了奥拉帕利在前列腺癌精准治疗当中的地位。也就意味着前列腺癌伴随诊断的时代正式的开启。

     那么这检测在临床上有哪些价值？我们可能还存在哪一些的困惑？基因检测在奥拉帕利的治疗过程当中，他可以预示整个的疾病的预后。给我们的精准诊疗提供了手段。在前面提到了奥拉帕利是PARP抑制剂，那么，在临床工作当中呢，我们就需要通过基因检测来了解患者是不是会出现基因的损伤或者缺失。通过检测就可以比较好的提示：我们应用奥拉帕利这样一个PARP抑制剂是不是可以让患者得到比较好的生存的获益。其实在临床工作当中，患者在临床上不单只会在一线或者两线治疗过程中被发现携带DDR基因突变，而是在所有的治疗线数中都会出现。这类患者对现在的内分泌治疗或者化疗的应答都不是太好，而他对PARP抑制剂的治疗，又有比较明确的治疗疗效。我们会更多的通过基因的检测来了解患者是不是具有DDR的基因的缺失，然后来选择更好的病人来进行治疗，让患者更早的获益。

不论一线接受NHA还是紫杉醇，BRCA2突变患者疗效反应均不佳

     PROfound研究证实了奥拉帕利对于携带同源重组修复缺陷

     (HRR)mCRPC患者的获益

     基因的检测首先来讲可以帮助我们在临床上提示患者的疗效。因为具有DDR突变的那些患者，我们通过PARP抑制剂可以使患者获得比较好的获益。同时，我们也可以通过基因的检测来判断患者是不是适合PARP抑制剂来进行治疗。同时对于那些遗传性家族来讲，我们也可以通过早期的检测来了解患者今后患病的可能性。患者能得到更好的治疗，及早的干预。那么对于合适的检测时机来讲，现在的指南当中都在推荐转移性的前列腺癌要进行检测，都应该尽早。在目前的治疗当中，我们更多的医生会选择在患者进入了mCRPC阶段，对后续的治疗再进行指导的时候去选择做基因的检测。但是，更多的医生会更早的、在早期对一些症状跟病情或者检测不相符的时候，就会早期的进行样本的检测。这样会使患者更好的、更早的，及时的进行治疗。可能是比较好的方法。

     2021NCCN指南更新：推荐对转移性前列腺癌进行HRR突变检测

     当然了，及早的治疗，现在采取什么方法进行检测？早期我们都是根据患者的组织样本来进行检测。但是，大家都知道组织样本，它的量非常的少，而且获得比较的困难。在这种情况下，做循环肿瘤DNA的检测技术，即ctDNA的技术能很好的解决了这个问题，在临床上给我们带来更多的获益。因为通过血液的检测查出ctDNA,样本比较好得到，关键问题就是在临床上是不是我们可以获得一些跟组织样本一样的准确率。ctDNA这个技术是具有微创、方便以及使用性强的方法。因为它解决了准确性的问题，在临床上具有更好的实用价值。

     PARP在线学院：ctDNA技术既然如此便捷，那么是否可以取代组织样本检测？是否具有指导临床治疗的意义？

     现在我们临床上主要讲的ctDNA的技术，是否具有临床的治疗的指导意义？从理论上来讲ctDNA与组织样本的一致性还是非常高的。对于晚期的前列腺癌的患者来讲，这是一个非常微创的、实用的检查方法。它在组织样本保存、获取比较困难的情况下是一种可以替代组织样本的基因的检测的手段。那么，在ctDNA指导下，我们讲靶向治疗，可以使我们更好的获得基因检测的标本结果，指导我们临床上的用药。

     PROfound研究：肿瘤组织与ctDNA之间存在

     BRCA / ATM改变的高度一致性(PPA，81%；NPA，92%)

     现在在我们临床的工作当中，特别是在mCRPC(去势抵抗的转移性前列腺癌)患者当中，你再去做有创的组织获取，大部分的患者是不太容易接受的。现在ctDNA总体的检测的成功率也是非常高的，可以达到81%。而且，液体活检跟组织相匹配之后，我们发现了两者的一致性是保持着非常高的，超过90%的一致性，还是一个比较好的方法。

     我们中心在去年曾经也做过一项回顾性的研究。目的是通过用ctDNA的方式来比较在CSPC阶段跟CRPC阶段肿瘤基因类型的改变。近期，结果在AUA的杂志上获得了发表。这项临床研究回顾分析了我们仁济医院在2018年2月到2019年11月间的396个患者的ctDNA样本及相匹配的肿瘤穿刺，通过NGS技术进行基因分析。这项项结果我们对比下来发现，在转移性的前列腺癌当中，ctDNA的结果与样本结果的一致性能够高达90.9%，比国外的PROfound研究还略高,也就再次证实了我们ctDNA这项技术不但是便捷的检测方法，而且也能获得很好的可靠性。在临床上，ctDNA指导下的靶向治疗现在已经是常规的方法。

     仁济医院数据：

     在mPCa中观察到体系基因检测结果的高度一致性

     在ASCO-GU公布的PROfound研究中，奥拉帕利在ctDNA检出携带BRCA1、BRCA2以及ATM突变的mCRPC的患者研究结果来看，对于ctDNA阳性患者，奥拉帕利可明显延长患者中位PFS的时间到7.4个月，降低了无影像学进展的风险达67%。这个结果也是跟之前PROfound所报道的结果保持着相对较好的一致性。在ctDNA组中，奥拉帕利可以明显延长阳性患者中位OS到17.5个月，降低死亡的风险42%，这也跟组织检测组当中的队列A人群的结果保持了高度的一致性。

队列A中用肿瘤组织检测的(HR 0.34)和用ctDNA检测的(HR 0.33)BRCA/ATM突变的患者rPFS结果相当

     队列A中用肿瘤组织检测的(HR 0.69)和用ctDNA检测的

     (HR 0.58)BRCA/ATM突变的患者OS结果相当

     ctDNA这项技术实际上是比较便捷的，检测结果相对可靠，并且具有指导治疗的实用性。今后在临床工作当中，会被更多的专家所接受，在临床当中进行广泛的应用。

     总结

     FDA批准FoundationOne

     Liquid CDx伴随诊断分析血液游离DNA中BRCA1、BRCA2和ATM突变，作为晚期mCRPC使用奥拉帕利标志物，揭开了前列腺癌液体活检新序幕。同时越来越多的研究采用血液样本的液体活检方式来进行临床试验，意味着ctDNA技术的检测结果可靠性和指导治疗的实用性已经被越来越多的专家学者所接受，这也势必利于今后在临床中的广泛应用。奥拉帕利的PROfound研究是首个以分子分型为靶向的Ⅲ期临床研究。这项研究证实了奥拉帕利对于携带同源重组修复缺陷(HRR)的mCRPC患者的临床获益，不仅是首个按照分子分型来纳入患者的研究，更重要的是证明了奥拉帕利在这部分患者中优于序贯新型内分泌治疗的效果，这对于临床而言，无疑是振奋人心的结果，相信在ctDNA推动基因检测普及的将来，会为患者带来了更好的选择。

     排版：贾薇薇

     编辑：贾薇薇

     审核：许奉彦

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