致敬中国医师节·健康中国你我同行| 周彩存教授：打造肺癌全能团队 拼出肺癌诊疗“中国速度”
2022/8/26 6:30:00 医师报
在肺癌病友圈，大家都把同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任、同济大学医学院肿瘤研究所所长周彩存称为“跟阎王抢人的人”。他们看到的是身边一个个晚期肺癌病友生存期被他“奇迹般”地延长，他们没看到的却是这些奇迹背后，周彩存带领团队几十年如一日地在肺癌研究领域深耕，通过他领导的临床试验，将药物和更好的创新治疗方案带到临床、改写指南，让更广泛的患者受益。
现如今，上海市肺科医院已成为全球最大的肺癌诊疗中心，每年有2万7千例患者前来就诊，约占全国新发肺癌患者的1/40。在2022年8月举办的世界肺癌大会(WCLC)上，周彩存团队更是获得国际肺癌研究协会(IASLC)颁发的肿瘤治疗团队奖(Cancer Care Team Award)。他们是全球四个获奖团队中唯一的亚洲团队，这也是我国晚期肺癌诊疗水平走在世界前列的标志。
肺癌诊断看中国 打造全能团队
人们常常把目光聚焦在肺癌的治疗，而忽略了前期的诊断。其实与死神抢时间，哪一环节都耽误不得。2012年，确诊一例肺癌，弄清其驱动基因就是在国外也需要六周的时间。“别让不及时的诊断耽误了患者治疗的时间。” 周彩存带领团队迎难而上，解决多个“限速步骤”，让肺癌患者从初诊到初治的过程缩短到4天。
“我们为什么能做到这么快？就是我一直强调肺癌专家要全方位做肺癌，不光会操作气管镜、肺穿刺、胸水引流，CT、磁共振影像也要拿起就会看。不光要会治疗，还要能进行EGFR突变、ALK突变分子检测。这样我们的速度就比人家快很多。”周彩存说。患者来了上海市肺科医院，当天不管多晚，医生都要为他做完肺穿刺，第二天病理结果就能出来，第三天做分子检测，第四天给患者出具治疗方案，治疗后就能回家。这是周彩存对自己和团队医生的要求，也是对患者的负责和承诺。诊断时间缩短的背后，其实还隐藏了很多创新和突破。周彩存带领团队突破了肺癌小标本获取“禁区”，在国内率先建立全面的小标本获取方法和精准快速分子检测平台，完善了我国晚期小细胞肺癌分子分型谱，在消灭了一个又一个“路障”之后，才能取得这样的进展。而通过这一平台，团队累计完成CT引导肺穿刺/活检5万余例，超声支气管镜针吸活检2万余例，电磁导航活检/小探头超声3千余例，并建立了六大分子检测平台，完善了我国非小细胞肺癌患者驱动基因谱，并优化了检测人群。《欧洲癌症杂志》还系统地介绍了他们创造的肺癌诊疗“中国速度”。这项工作也因此荣获2017年度中国抗癌协会科技奖一等奖。除了培养“全能型”肺癌专家，肿瘤治疗的规范也是周彩存首要强调的。从1999年到上海市肺科医院至今的23年，周彩存都非常注重对团队成员诊疗规范化的训练和培养，有了肺癌诊疗规范化做基础，下一步就是要向一流团队迈进。因为诊疗做得再好，无法为全国甚至全世界提供中国的创新诊疗方案，也不是顶尖团队。所以在周彩存的领导下，团队做了大量的基础、临床和转化研究工作，用无数个研究将肺癌患者的生存期延长再延长，他们建立并优化了肺癌精准诊疗策略和全程管理路径改变了中国肺癌整体诊疗模式。周彩存团队也成为国内最重要的临床研究团队之一，是30余项国际、国内多中心注册临床试验的PI(主要研究组长单位)，参与临床研究多达50余项。先后承担国家863、国家自然科学基金、上海市科委重大攻关、申康新兴前沿等项目20余项。在国内外刊物发表论著400余篇，主编主译多部学术专著，并产生多项发明专利。先后获得中华医学科技奖二等奖、华夏医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖一等奖、上海市科技进步奖一等奖和国家科技进步奖二等奖。
以临床需求为导向，改写指南，挽救患者生命
走进上海市肺科医院，熙熙攘攘的人流络绎不绝，绝大多数患者不再是因为传染病来这里，70%的人是来治疗肺癌的。肺癌长期以来都是中国癌症中的第一杀手，仅2016年就有超过80万人诊断肺癌。20多年前，肺癌治疗以顺铂化疗为主，患者预后很差。“当时流行这样一句话，做肺癌的医生只有一年的朋友，两三年的朋友很少。”这就形容了肺癌患者的生存窘境。
周彩存介绍，2001年，肺癌治疗的第一个里程碑——针对表皮生长因子受体(EGFR)基因突变位点的靶向治疗出现，让患者的5年无病生存期提高到18~20个月，中位总生存从10个月变为3年。2004年，周彩存团队就预见这个靶点对中国患者尤为重要，他们进行了流行病学调查，果然发现，这一突变占中国肺癌患者40%~50%，发生率远高于国外。当时，西方研究者觉得EGFR免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)很重要，而东方学者认为EGFR才是决定患者治疗预后的关键因素。在谁也没办法说服谁的情况下，双方开始了一场研究“赛跑”，周彩存领导的Optimal研究只用了11个月就到达终点，其他国家则用了三四年的时间。通过研究，周彩存团队发现使用EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向治疗EGFR突变人群疗效比当时的标准治疗——化疗，优异很多，可以达到76%的缓解率。据此，他们在国际上首次提出根据EGFR基因突变状态选择患者进行治疗的方案。该研究也让靶向治疗之光首次照进晚期肺癌患者生命中，让EGFR-TKI成为晚期肺癌患者的标准治疗。
“靶向治疗对于EGFR突变的一线晚期肺癌患者治疗有效，那么是否同样能延长其他EGFR突变患者的生存时间呢？”这一临床问题被抛出后，研究团队“趁热打铁”，开展了靶向治疗用于非小细胞肺癌术后辅助治疗的国内20多个中心参与的Evidence研究。经过漫长的患者入组，研究首次证实，辅助埃克替尼组较辅助化疗组中位无病生存(DFS)期延长24.9个月，疾病复发或死亡风险降低64%。基于该研究成果，埃克替尼获批用于Ⅱ～ⅢA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗，成为全球首个获批辅助治疗适应证的第一代EGFR-TKI，也让中国更早期的肺癌患者能在靶向治疗中获益。
靶向治疗受益者都是有靶点的人群，没有靶点的肺癌患者该怎么办？免疫治疗是另一个肺癌治疗史上的里程碑，让没有靶点的20%~25%患者PFS接近4年，另外75%~80%免疫治疗无效的患者，就需要用联合治疗的手段。在国外免疫联合治疗刚刚起步阶段，周彩存就联合恒瑞开展了我国自主研发产品的免疫+化疗之路。这一研究成功之后，看到临床中患者化疗的痛苦，周彩存又想着“无化疗”联合方案。国外免疫+标准剂量VEGFR靶向治疗研究的失败，给了他很多启发。“我们首先在小鼠实验证明，用免疫+小剂量VEGFR靶向治疗可以改善免疫微环境，效果最好。”小鼠实验之后，临床Ⅰ~Ⅲ期研究也顺利进行。
“我们的研究都是从临床问题出发，在实验室做基础研究找到研究方向后，再进入临床研究。正因为瞄准临床实践当中的问题，所以，很多研究一经出炉就写入指南。”周彩存也同时强调：“做医生不能做只养老鼠、养细胞的医生，但又不能不养老鼠、养细胞，还需要强调转化研究，否则你怎么知道往哪个方向跑更好？”
从实验室“走”出来的临床研究 每一步都要对患者负责
医生临床中发现了疾病治疗的苗头，就可以用在患者身上进行临床研究了吗？“错!临床研究不是拍脑袋，想做就做的。”周彩存举了一个肺癌HER-2治疗的例子。很多人将肺癌的EGFR突变称为“黄金突变”，因为这类患者有一到三代靶向药，而占肺癌2~5%的HER-2突变患者却无法用这些药物。
当时只有乳腺癌有治疗HER-2突变效果很好的药物——国产匹罗替尼，这一药物能否直接挪用到肺癌患者中？答案是否定的，周彩存解释，HER-2突变肺癌患者临床上有标准治疗，此时再让患者入组临床试验是不符合伦理要求的。怎么办？还是先进行流行病学研究，摸清“家底”，再建立药物治疗模型，没有前人工作经验，只能自己摸着石头过河。
研究团队经过半年的反复摸索，终于将肿瘤标本制作成HER-2突变的肺癌类器官。类器官试验取得可喜成果：匹罗替尼抗肿瘤活性比阿法替尼好。体外实验通过了，体内实验效果如何？这就需要再在动物体内做药代动力学，好在匹罗替尼在小鼠体内也观察到能达到治疗肿瘤的血浆浓度。
经过细胞实验、动物实验保驾，这才能进行Ⅰ期临床研究，经过忐忑的等待，在临床研究中纳入了12例患者，有一半的HER-2突变肺癌患者使用匹罗替尼后，观察到了肿瘤缩小，研究结果也在《肿瘤年鉴》上发表。有了Ⅰ期研究结果，Ⅱ期做了一个全国多中心研究，共纳入60例患者，试验组达到32%缓解率，PFS也达到7个月，比当时的标准化疗高出一大截，研究发表在《临床肿瘤学杂志》。这让周彩存心里有了底，之后又组织了国际多中心的Ⅲ期临床研究，这样一步一步的试验，既保证了患者的安全，也获得了国际认可。
“不能停下脚步!肺癌和其他瘤种治疗方式比，进步是最快的，每年有很多的临床研究发表，很多数据更新，所以压力还是蛮大的。”但周彩存同时也表示，“临床研究已经过了单兵作战、单打独斗的阶段，要想在国际露出头角，多中心临床研究必不可少，我相信通过团队不断努力，结合全国肺癌研究者的力量，未来，中国的肺癌诊疗定能取得更大的成绩，在满足患者临床需求的同时，向世界一流迈进。”
2022年8月19日，第五个中国医师节如期而至。今年节日主题是“‘医’心向党、踔厉奋进”!
为进一步推动健康中国行动有关工作落地，健康中国行动推进委员会制定了《健康中国行动2022年工作要点》，提出医院和医务工作者作为医疗的主阵地、主力军，要发挥好示范作用——做到“健康中国 医者先行”。健康中国行动推进委员会、国家卫健委、教育部、交通运输部等13部门联合印发的《关于开展“关爱生命 救在身边”活动的通知》，倡导开展“关爱生命 救在身边”活动，加快推动群众性应急救护工作高质量发展。
由此，在健康中国行动推进委员会办公室的指导下，医师报社联合中国医药卫生文化协会、中国医药卫生事业发展基金会、中国健康促进与教育协会，于第五个中国医师节来临之际，联动北、上、广、杭四城地铁，开展“健康中国 你我同行 - 关爱生命 ‘救’在身边”主题公益巡展活动。
排版/编辑：王丽娜
审核：许奉彦
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