传承·创新 血液大师谈⑥丨陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任张曦：专注创新造就领先地位，白血病微环境创新研究20年
2022/8/29 19:26:20 医师报
传承创新 血液大师谈
1827年，法国医生 Velpeau 描述了一位 63岁花匠的临床表现：腹胀、发烧、乏力，住院不久即死亡。尸检发现其肝脾有明显肿大，粘稠的血液上有白色脓样的白膜。1847 年，德国病理医生 Rudolf Virchow正式用“白色的血液之病”来称呼这种病，即“白血病”。
190多年来，人类对白血病的探索和研究从未停下过脚步。2021年11月3日，在北京隆重举行的国家科学技术奖励大会上，陆军军医大学新桥医院血液病医学中心张曦课题组牵头完成的“难治性白血病诊治新策略的建立与临床应用”获得国家科学技术进步奖二等奖。这项历时21年、专注白血病骨髓微环境的创新性研究为难治性白血病贡献了全新的“重庆方案”。
相比较国内血液领域先辈，陆军军医大学新桥医院血液病医学中心正值壮年。在三代血液人的辛勤探索和不懈耕耘下，咬定青山，明确方向，笃定前行，一路高歌猛进。让我们走近这个年轻的团队，听中心主任张曦教授讲述科室在继承中发展，在传承中超越的难忘历程，感受新桥血液人坚韧不拔、千方百计为提高血液病患者生存率背后的努力与勃勃生机。
点击播放张曦教授专访(节选)
深夜查房 那些艰苦而充满激情的岁月
“新桥医院血液病医学中心的发展，3个阶段、三任科主任引领着学科的发展。”张曦回忆，1995年从医科大学毕业后，他投笔从戎来到新桥医院血液科。刚进科，满腔的工作热情就被科室的现状带回了现实：1个病房3个科(血液+内分泌+中医科)；1名主任+2名医生；13张病床7个患者，还有2个是消化道溃疡病。尽管现实是骨感的，但幸运的是，张曦等年轻医生拥有着优秀的前辈老师，尤其是在科主任王庆余教授手下，打下了坚实的临床基本功。在他印象中，王主任临床技术水平很高，带教超一流。每次查房，都是他临床教学的现场，他善于启发，循循善诱，培养年轻人不遗余力，甘为铺路石，为学科起步和学科人才储备奠定了基础。2000年，陈幸华主任的到来，成为科室发展的转折点。在临床工作之余，陈主任非常重视科研，将造血干细胞移植列为核心技术发展，明确了以造血干细胞微环境的基础与临床转化作为学科的发展方向，并围绕特色学科方向做了长远的设计规划和发展。2008年，一位来自四川的刘先生在新桥医院血液科做治疗。当时在业界还默默无闻的血液科，凭借着扎实的诊疗水平和暖心的服务“俘获”了刘先生的心。当张曦诚恳地告诉他：如果想取得更好的移植效果，可以转到北上广的大医院时，刘先生说：张医生，我信赖你们，这条命就交给你，你们可以拿我做试验!“这句话让我终身难忘，也让我感受到了沉甸甸的使命感和责任感。”正是通过这位患者，张曦作为移植技术骨干，带队完成了重庆市首例自体骨髓移植治疗急性白血病。在此基础上，新桥血液科逐渐开展了全相合的异基因造血干细胞移植，无关供者的造血干细胞移植，以及现在最复杂难度最高的单倍体半相合造血干细胞移植，团队经手的恶性血液病病例的完全缓解率也达到了西南地区的领先水平。移植技术刚开展时，医生少，条件艰苦，但是老主任们以身作则、艰苦奋斗的工作作风令张曦至今难忘。深夜查房是新桥血液坚持了10年之久的一项传统。当时科里仅有3位住院医生，晚上忙完了一天的工作后，陈幸华主任就带着张曦3人经常深夜一两点甚至三四点去移植病房查房。“移植病房里没有值班医生，如果患者有什么情况，我们晚上查房就可以及时进行处置，同时对移植病房里的护理人员也进行提醒。”有一次，张曦和主任们凌晨1:30到达移植病房，却怎么也叫不开门，原来值班护士白天工作辛苦，不知不觉睡着了。虽然心疼，科室事后还是对这位护士做了很及时很严厉的调整。“当时还很年轻，深夜查房有时候真的很困，但看到主任和副主任炯炯有神的眼睛，我也很快振作起来。现在回想起来，当时虽然很苦，但是值得。”张曦说，在主任们的言传身教下，新桥血液移植人养成了严谨、负责、求实的工作态度。随着科室不断发展壮大，血液科成为博士授予点，张曦等一批年轻医生成为陈幸华主任的博士研究生，在他的指导下迅速成长为学科带头人和科室的骨干人才。2012年，张曦接棒科主任，继续围绕造血干细胞与微环境的基础与临床转化研究方向，朝着更高的目标，笃定前行。全新策略 阻击难治性白血病作为国内知名的造血干细胞移植中心之一，新桥血液人一直将提高难治性白血病治愈率作为攻坚目标，并逐渐在临床实践中凝练出独具特色的学科发展方向：探索基于微环境的白血病诊治新技术。
血液人形象地把血液系统比喻成种子、土壤和气候，其中“种子”指造血干细胞，“土壤”指白血病骨髓微环境，主要由微环境细胞(间充质细胞和免疫细胞等)和细胞因子网络两个部分组成，它是支持造血干细胞生长发育的关键。光有好的“种子”，没有好的“土壤”，治疗效果一定不完美。张曦介绍：“造血微环境主要从两个方面影响白血病的治疗效果：一是造血微环境为异常细胞提供‘庇护’，导致白血病患者产生耐药；二是造血微环境损伤导致造血干细胞移植失败。”20多年前，张曦跟着导师陈幸华教授，开始系统研究“土壤”如何“庇护”白血病，使它耐药，从而逃避药物打击的机制和原理。张曦还记得，研究课题定下之后，导师陈幸华教授将开篇的第一个研究交给他：证明白血病患者的骨髓微环境和普通人的微环境的异同以及如何改变它。当时条件简陋，互联网并不发达，参考资料极其有限，一个简单的模型，可能需要上千次的试验，反反复复的摸索和调试才能建立起来。那些年，白天在临床，晚上和周末节假日一头扎进实验室，繁忙的工作和科研压力，让张曦一时不能适应，患上了神经衰弱症，好在住院治疗后，他就满血复活。而随着团队首次揭示了白血病微环境“庇护”和损伤的机制张曦和团队小伙伴信心越来越强：我们中国人并不差!2012年，张曦接棒成为血液科主任后，为继续深耕白血病造血微环境研究领域，张曦利用短短数年时间，完善技术和仪器平台，改善科研平台和环境，设立项目负责人(PI)制度，快速搭建起重庆市重点实验室，加入国家重点实验室、科技部国际联合研究中心。近两年，张曦团队还完成了基于微环境重塑的国内最大规模病例数的诊治研究，从逆转耐药和降低移植风险两方面，将耐药难治白血病治愈率由49.1%提高到70.6%，临床疗效显著优于国内外文献报道。团队还与国内同行联合开展多个大型临床研究项目，成果被多次写入国际、国内的权威指南。数代人通过20年的努力，终于让新桥医院血液科团队登上了国家科学技术奖励大会。截至目前，张曦团队研究成果已在苏州大学附属第一医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、华中科技大学同济医学院附属武汉协和医院、南方医科大学南方医院、中南大学湘雅医院等国内300余家医院推广应用。“相比常规方法，对于微环境的干预可以使治愈率提高22%，这是最让我们欣慰的事情，也更加确认了我们从微环境这个角度来做白血病难治性逆转是有前景的，是有效的。”人文关怀 有温度学科才能更好的发展2019年，在第二个中国医师节到来之际，陆军军医大学新桥医院血液病医学中心荣获全国“人文爱心科室”荣誉称号，这也是新桥血液人一直以来秉承的“学科有温度，发展才能持续”理念并脚踏实地践行的成果体现。
“新桥血液从名不见经传的小科室，发展到如今医院的骨干科室，靠的是王庆余主任和陈幸华主任一代一代的传承和积累，其中科学家精神和人文情怀是重要的支撑。”张曦接任科室主任以后，除了在学科发展方向方面做了很多的部署和规划外，还着力开始规划人文学科建设。“一个学科发展，不仅体现在你科研的深度，临床水平的高度，还要有人文关怀的温度，这样这个学科才是一个集体，才是一个人,才是一个拳头，那么打出去才会有力，大家也会齐心协力。”在张曦看来，人文学科建设对于减少医患纠纷以及科学研究发展是相辅相成的。在这里，医护人员耐心倾听，给患者带去心灵的慰藉；换位思考，提供家庭式医疗服务，尊重和采纳患者的每一条建议或意见，并及时做出调整和改善。血液肿瘤患者至少需要进行4-5疗程的化疗，大多患儿无法完成学业，加之病房生活枯燥，张曦在西部地区率先开办儿童病房学校，开设语数外、音乐、美术、手工等课程，每周9-12学时，使他们在完成治疗后更顺利地回归学校、社会。作为“病房学校”校长，张曦直言，最开心的就是看到孩子们从“病房学校”毕业，这意味着他们已痊愈可以到普通的校园入学。
科室还为患者争取儿童两病救助基金，民政移植专项救助基金，重庆市白病救助基金，北京小天使白血病救助基金等多项救助基金，2005年至今，共救助近500人次，发放救助款项1500余万元。
张医生、张校长、曦哥……在抗击白血病的战场上战斗了24年后，2019年，张曦站在了“2019感动重庆十大人物”的颁奖舞台上。精准施肥 营造和谐造血生态环境“微环境研究虽然现在是我们学科的特色，但不等于我们现在的研究就已经达到了最高点。”张曦表示，“我们必须不懈地努力，加强加快基础研究和临床转化，从而让我们整个团队能够持续保持在这个领域的前沿。”他透露，未来将会从“横向”“纵向”两方面，继续在“土壤”研究上往深往细推进，希望能通过造血微环境的角度寻求解决移植并发症的有效途径。众多周知，移植并发症是影响白血病治疗疗效的重要因素之一。张曦希望率领团队对“土壤”进行纵深向分型研究，为临床不同的需求提供更加精准的“土壤”的支持和治疗。另外，运用辩证的眼光，不“唯土壤论”，将“土壤”与造血干细胞、淋巴组细胞、免疫细胞有机结合，营造一个和谐的造血生态，消除白血病发病“土壤”，从而为白血病的治愈奠定更高的基础。目前在张曦带领下，团队在治疗的有效性以及移植安全性方面做了很多积极的探索，并在细胞治疗方面进行了成果发布：不久前在欧洲举行的欧洲血液病学会议上，张曦团队首次在国际上发布了他们利用CART-NK细胞治疗难治复发的急性髓系白血病的成果，这项研究显示，治疗效果完全缓解率达到了80%，而治疗成本大概只有CART-T细胞疗法的1/10。“寻找研发高效低价的细胞治疗产品，也是我们新桥医院医学中心正在努力或已经有曙光的一个方向。”近些年越来越多的团队开始涉足骨髓微环境研究领域，对此张曦表示，“希望有越来越多的团队参与进来，有越多的成果产生，必定会惠及更多的白血病患者，这也是我们做医生最乐见其成的结果。”今年5月，国家发改委印发了《“十四五”生物经济发展规划》，提出要加强包括基因诊疗、干细胞和免疫细胞治疗等新技术技术，和张曦团队的研究方向不谋而合，也让他很振奋。他认为，“我们有雄厚的基础研发实力，有很好的临床研究呈现，有越来越规范的规章制度，再加上庞大的患者基数和需求，未来发展前景十分广阔。接下来我们一定要扎扎实实做好工作，真真切切体会在临床效果里面，从而为中国患者提供更好的治疗手段和方法。”
传承使命，赓续从医初心
创新为民，彰显大医精诚
《医师报》“传承创新 血液大师谈”访谈栏目，邀请全国重点血液肿瘤学科带头人及团队，讲述卓越人物和重要团队历史传承、技术创新、救死扶伤的故事……
本栏目感谢西安杨森支持
排版：刘则伯
编辑：荆冰
审核：陈惠
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