圆桌派|5位专家，5种视角剖析淋巴瘤诊疗现状，展望未来发展方向
2022/9/2 18:44:59 医师报

     淋巴瘤是一种起源于淋巴结和组织的免疫系统恶性肿瘤。近年来，淋巴瘤治疗方式逐渐多样，包括小分子靶向药物、免疫治疗、单双抗及移植治疗等。此次《医师报》特别邀请大连医科大学附属第二医院王晓波教授、中国医科大学附属盛京医院廖爱军教授、锦州医科大学附属第一医院艾丽梅教授、北部战区总医院血液科主任王吉刚教授、辽宁省本溪市中心医院吴伟教授共同盘点当前淋巴瘤诊疗现状并展望未来前景。

    

     01

     王晓波教授：五年生存率有待提升，需规范化诊疗与提升药物可及性

     我国淋巴瘤发病率约为6.68/10万，呈逐年上升趋势。2018年《Lancet》发布数据，美国淋巴瘤患者5年生存率高达68.1%，而我国淋巴瘤患者的5年生存率仅为38.4%^[1]，国内外生存情况相差甚远。究其原因主要为规范化诊断不足，目前临床通过病理活检确诊淋巴瘤，然而因淋巴瘤病理分型复杂，镜下组织分辨难度大，医者病理诊断具有主观性，尚难以进行精确分型诊断。此外，规范化治疗亟待开展，我国淋巴瘤的治疗尚存对疾病认识不足，治疗方案调整不及时、靶向药物使用剂量不足、治疗周期不适当等问题。药物可及性较低，靶向药物价格昂贵，由于经济等原因，部分患者选择放弃或终止靶向药物治疗，导致预后较差。

     近年来，淋巴瘤领域药物进展“一路高歌”，拓宽了临床医者治疗药物与手段的选择范围，然而提升淋巴瘤生存率任重而道远，需直面诊疗难题。目前，着眼于提升诊断精确率，通过针对性培训使临床病理医生深入理解并充分利用细胞形态学、免疫学、遗传学等理念，高效精确诊断淋巴瘤，进一步推进规范化治疗。

     建议由中国抗癌协会、CSCO抗淋巴瘤联盟、中国临床肿瘤协会等权威组织带动淋巴瘤诊疗理念的规范化巡讲，牵头成立淋巴瘤专病联盟提供多学科会诊典型病例，由此提高基层医生规范化治疗的理念与实践水平。此外还需提高药物可及性。鼓励国内大型药企积极进行创新药物或仿制药物研究，为患者提供更多药物选择。建议国家尽快将新药纳入医保，减少患者经济负担。鼓励患者参与新药临床试验，取得生存获益的同时节省临床诊疗费用。

     02

     艾丽梅教授：普及基因监测，运用R-CHOP+X方案精准治疗淋巴瘤

     弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为发病率最高的一种侵袭性B细胞淋巴瘤，目前以R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松)作为一线标准治疗方案。然而，实施标准一线R-CHOP方案治疗后，约2/3患者可获得长期缓解或完全治愈，约1/3患者治疗效果仍不佳或出现复发。R-CHOP+X即在R-CHOP方案上进行改进，例如加用伊布替尼、来那度胺、硼替佐米等新型药物，可有效改善患者生存。目前临床通过基因检测而基于精准分型对不同患者采用针对性靶向药物治疗，如MCD和BN2患者接受伊布替尼，N1和NOS患者接受来那度胺，EZB患者接受西达本胺，TP53患者接受去甲基化药物地西他滨，再继以标准R-CHOP方案治疗，均可显著提升患者的总体疗效^[2]。

     03

     廖爱军教授：CAR-T治疗疗效显著，提前治疗时机前景广阔

     目前大B细胞淋巴瘤(LBCL)仍为CAR-T治疗的主要研究热点，其中CD19是理想靶点。接受CAR-T治疗的复发/难治(R/R)B细胞淋巴瘤患者的完全缓解率在50%左右，有效率约70-80% ^[3,4]。研究证实CAR-T治疗在DLBCL、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤以及边缘区淋巴瘤等均取得较好疗效 ^[5-7]；此外CD7 CAR-T正尝试治疗T淋巴细胞恶性肿瘤，初步结果表明其安全有效，但数据尚少，仍需进一步探索 ^[8]。

     现阶段CAR-T治疗的适应症暂无统一标准，建议采用ZUMA-1研究的入组条件筛选合适患者 ^[9]：≥18岁、组织学证实为LBCL、化疗难治性疾病、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0或1、既往未接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)或CAR-T治疗、无中枢神经系统疾病等。对于有一定CAR-T治疗经验的中心，可适当放宽治疗标准，纳入伴有中枢神经系统浸润、高龄、ECOG评分为2-3分、既往接受过CD19 CAR-T治疗等患者。

     CAR-T细胞的制备大多来源于患者自身T细胞，患者既往接受的治疗可能会影响其T细胞功能。提前进行CAR-T治疗，可使T细胞适应性提高，免疫系统功能增强，从而产生功能较好的CAR-T细胞。现阶段CAR-T治疗淋巴瘤主要应用在二线或三线以后 ^[10]，已有临床试验开始探索将CAR-T治疗应用于一线治疗高危LBCL的疗效和安全性，初步结果表明完全缓解率将近80%(图1)^[11]，CAR-T治疗在LBCL更早线治疗的应用前景值得期待。

    

     图1 接受CAR-T治疗的高危LBCL患者的最佳应答情况(ORR、CR、PR等)¹¹

     04

     王吉刚教授：HSCT地位不可撼动，新兴药物及疗法可为其赋能

     近年来，尽管多种新药及新兴疗法不断涌现，但造血干细胞移植(HSCT)在恶性淋巴瘤整体治疗的地位仍不可撼动，且新药及新兴疗法为造血HSCT赋予更多潜能，其中应用最多的为自体造血干细胞移植(ASCT)。

     临床存在部分难治及早期复发的DLBCL患者，此类患者往往对化疗敏感度低，即使进行挽救治疗，其生存预后仍不容乐观，接受单纯ASCT的疗效也不理想。对于此类患者，在传统二线挽救化疗方案基础上联合使用新型靶向药物或细胞治疗，有望提高其缓解率，使其获得接受ASCT的机会以进一步提升疗效。此外，研究显示ASCT联合新型CAR-T疗法有望进一步改善DLBCL患者的生存获益，未来探索空间广阔。

     ASCT适用于对化疗敏感、年龄相对较轻且体能状态较好的、具有不良预后因素的、淋巴瘤患者的一线诱导化疗后巩固治疗；也适用于一线治疗失败后复发/难治淋巴瘤患者的挽救性巩固治疗 ^[12]。

     allo-SCT主要应用于：1.多次复发、原发耐药及ASCT后复发的恶性淋巴瘤；2.17p缺失或TP53基因异常突变、氟达拉滨或联合免疫化疗治疗失败的慢性淋巴细胞白血病(CLL)；3.某些高度侵袭性恶性淋巴瘤，如高危淋巴母细胞淋巴瘤(LBL)、肝脾T细胞淋巴瘤、肠病相关性T细胞淋巴瘤Ⅱ型(单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤)、侵袭性NK细胞白血病和成人T细胞白血病或淋巴瘤等。

     总之，HSCT治疗淋巴瘤疗效确切、安全度高，值得推广。临床专科医生需正确认识HSCT在淋巴瘤治疗中的重要地位，为更多淋巴瘤患者带来更高获益。

     05

     吴伟教授：部分老年淋巴瘤或已步入无化疗时代，临床需监测老年患者免疫治疗预后

     老年淋巴瘤患者的治疗主要根据患者情况，以缓解症状、提高生活质量延长生存为目的。近年来，随着利妥昔单抗、奥妥珠单抗、来那度胺等靶向药物逐渐应用于临床，无化疗治疗方案已成研究热点。目前已有研究证实，在惰性淋巴瘤中使用无化疗联合治疗方案可使患者获得更高生存获益 ^[13](图2)。而在老年人群中，单独或联合靶向治疗后的总体生存率并不低于化疗。因此，临床认为对于惰性淋巴瘤或具有严重并发症的老年患者可行靶向治疗，进入了无化疗时代。

    

     图2 无化疗联合治疗方案与单一靶向药物治疗的无进展生存(PFS)对比 [13]

     由于靶向药物及单抗类药物易影响全人群患者的免疫系统，造成免疫力低下或引起感染等并发症。而老年患者自身免疫能力相对较弱，临床对其使用免疫治疗时需较为注意。目前国内对此形成共识，即系统监测接受免疫治疗患者的免疫功能，早期识别相关症状并给予积极干预治疗。近年来，随着经验的积累与技术的更新，年龄相关的免疫治疗不良事件发生率已有所减少，整体治疗策略未来可期。

     06

     王晓波教授总结：

     当前淋巴瘤的治疗已取得不错成绩，成为控制率及治愈率较高的肿瘤之一，但与淋巴瘤的斗争仍在进行。当前已有众多具有前景的基础研究及临床研究奋力开展，未来应努力推进落实淋巴瘤的规范化诊疗，提高临床药物可及性，造福更多淋巴瘤患者。

     专家简介

    

     王晓波教授

     大连医科大学附属第二医院

     淋巴瘤骨髓瘤诊疗中心执行主任

     中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员

     中国临床肿瘤学会淋巴瘤联盟专家委员会委员

     中国抗癌协会血液肿瘤专委会慢淋工作组委员淋巴瘤学组委员

     中国老年医学学会血液学分会第一届委员会多发性骨髓瘤学术工作委员会委员

     中国医药教育协会淋巴瘤分会常委

     老年保健协会淋巴专业委员会常委

     中华医学会辽宁省血液分会委员大连血液分会副主委

     辽宁省抗癌协会淋巴瘤专业委员

     辽宁省免疫学会淋巴系统基础与临床免疫分会常委

     曾于美国梅奥医学中心进行淋巴瘤骨髓瘤及干细胞移植的临床访学

     专家简介

    

     艾丽梅教授

     锦州医科大学附属第一医院

     血液科主任，学科带头人

     医学博士，博士生导师

     中华医学会辽宁血液分会 副主任委员

     中国免疫学会辽宁淋巴系统疾病基础与临床专业分会 副主委

     中国免疫学会辽宁血液免疫分会 副主任委员

     中国抗癌协会辽宁淋巴瘤专业委员会 常委

     中国老年学会血液淋巴肿瘤分会 委员

     中国女医师学会临床肿瘤专业委员会 委员

     中国医药学会血液学青委会 常委

     中国组织工程研究杂志执行编委等职务。

     主持省科技厅课题多项，发表中文和SCI 论文多篇

     专家简介

    

     廖爱军教授

     中国医科大学附属盛京医院

     内科教研室副主任 第一血液病房主任 主任医师 教授 博士生导师

     中国医师协会血液学分会骨髓瘤专业委员会委员

     中华医学会血液学分会抗感染学组委员

     中国老年学会血液学分会多发性骨髓瘤学组委员

     中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会多发性骨髓瘤学组委员

     中国免疫学会血液免疫分会委员

     中华医学会血液学分会第八届青年委员

     辽宁省医学会血液学分会常委

     中国抗癌协会辽宁省分会淋巴瘤专业委员会委员

     辽宁省血液免疫学会副主任委员

     先后于美国Penn State Hershey Medical Center Cancer Institute及City of Hope 做访问学者

     承担国家自然科学基金面上项目等多项课题，于《Blood》等杂志发表多篇SCI文章

     专家简介

    

     王吉刚教授

     北部战区总医院

     血液科主任，硕士研究生导师

     1996年毕业于第三军医大学获学士学位，2002年及2005年分别获该校血液内科学硕士及博士学位

     CSCO中国自体造血干细胞移植工作组委员

     中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国T细胞淋巴瘤工作组委员

     辽宁省中医药学会血液学专委会副主任委员

     辽宁省细胞生物学会淋巴瘤学组副主任委员

     辽宁省免疫学会淋巴系统基础与临床免疫分会常委

     辽宁省血液学专委会委员及全军血液学专委会青年委员

     兼任辽宁省医疗鉴定专家库专家及《中国组织工程研究》杂志编委

     专家简介

    

     吴伟教授

     本溪市中心医院

     血液内科 副主任医师

     辽宁省医学会血液学专业委员会青年委员辽宁省肿瘤学会淋巴瘤专业委员会委员

     辽宁省免疫学会 淋巴系统基础 与临床免疫分会委员

     擅长淋巴瘤 白血病 再生障碍性贫血 骨髓增殖性疾病 等多种血液病的诊断和治疗及新技术的应用

     发表sci和国家国家性论文数篇

    

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     圆桌派|5位专家，5种视角剖析淋巴瘤诊疗现状，展望未来发展方向

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     排版：胡海燕

     编辑：王丽娜

     审核：秦苗

    

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