医访谈|王欣教授：多手段多学科降瘤伏癌，规范弥漫大B细胞淋巴瘤淋巴瘤诊治管理
2022/9/2 12:02:45 医师报
淋巴瘤是淋巴组织来源的恶性肿瘤，主要发生在二级淋巴器官或结外组织中。弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是我国最多见的淋巴瘤亚型，侵袭性强且具有高度异质性 [1]。然而，近年来随着治疗药物及治疗手段的更新，目前约有60%的患者可长期维持疾病缓解或完全治愈。《医师报》紧跟前沿，此次特别邀请山东省立医院王欣教授为大家分享DLBCL治疗及不良反应管理现状。
01
DLBCL为淋巴瘤最常见亚型，五年生存率总体较高
大多数淋巴瘤起源于B淋巴细胞，包括霍奇金淋巴瘤与非霍奇金淋巴瘤，其中非霍奇金淋巴瘤占B细胞淋巴瘤90%以上。DLBCL为发病率最高的一种侵袭性B细胞淋巴瘤[2]，据2011年我国24个中心联合分析报告显示，DLBCL占所有B细胞淋巴瘤54%，占所有淋巴瘤35.75%(图1)[3]。近年来，DLBCL五年生存率总体较高，国外可达70%，国内部分地区可达65%。
图1 淋巴瘤类型
02
切除术治疗手段多元，未来前景可期
目前，化疗仍然是DLBCL的主要治疗手段。19世纪80年代前，CHOP方案(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松)是首个针对DLBCL的联合化疗方案，其治愈率为30%～35%[4]。1997年，CD20单克隆抗体利妥昔单抗问世，成为DLBCL治疗史上的里程碑，极大提高了患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)[5]。现阶段，R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松)作为DLBCL的一线标准治疗方案广泛应用于临床实践。实施标准一线R-CHOP方案治疗后，约2/3患者可获得长期缓解或完全治愈，约1/3患者治疗效果不佳或出现复发。
近年来分子分型的研究使DLBCL进入靶向治疗时代，分子诊断指导DLBCL的分子靶向治疗成未来趋势。2018年，《新英格兰医学杂志》发表了针对DLBCL划分的4个基因亚型(图2)：MCD型(同时出现MYD88L265P和CD79B突变)，BN2型(同时具有BCL6易位和NOTCH2突变)，N1型(仅有NOTCH1突变)和EZB型(具有EZH2突变和BCL2易位)，其中MCD和N1型使用传统治疗方案预后差，需要考虑其他治疗方案6[6]。目前临床基于精准分型对不同患者采用针对性靶向药物治疗。上海瑞金医院发布的一项研究显示，基于分子分型的弥漫大B淋巴细胞R-CHOP+X方案(Guidance-01)对患者选择性应用适合的靶向药物，可显著提升患者的总体疗效 [7]。此外，多项研究证实R-CHOP联合BTK抑制剂 [8]、P13K抑制剂 [9]、BCL-2抑制剂 [10]、来那度胺等免疫调节剂 [11]，均可提高初诊携预后不良因素的DLBCL患者的疗效。
由于DLBCL的高度异质性及侵袭性，对于难治或复发的DLBCL患者需重新进行活检以避免病理类型发生改变，且建议根据患者自身情况进行全面的免疫组化检查及二代测序，应用R-CHOP+X等联合方案以改善患者生存获益。若患者达到部分缓解，则建议进行自体造血干细胞移植，但若此类患者仍发生难治复发，建议进行CAR-T治疗。近年来，我国抗体类药物(不同靶点抗体类药物、ADC药物、双靶点抗体药物)新药研发取得明显突破，小分子靶向药物疗效佳，CAR-T治疗前景可期，均为复发难治DLBCL打开治疗新局面。
图2 2018年划分DLBCL4个基因亚型
03
多学科协作诊疗，助力不良反应监测
临床治疗DLBCL过程中，患者可能出现血液学相关或非血液学相关的不良反应，且可能影响第二次治疗的时间与治疗药物的剂量。治疗前需对患者进行全面筛查，以免出现不良反应。血液学相关的不良反应主要为因中性粒细胞减少导致的发热或肺部感染等严重并发症，常规操作为患者化疗后24-48小时内加用长效粒细胞刺激因子，临床常用新瑞白?(聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子)(PEG-rhG-CSF)。由于经济负担高而拒绝新瑞白?治疗的患者出院一周内需进行至少二到三次的血常规监测，若中性粒细胞水平过低，需尽快到当地医院复诊治疗。
非血液学相关的不良反应主要包括心、肝肾功能损伤、输注反应、感染等。治疗DLBCL前需做好准备工作以免发生输注反应；对患有乙肝的患者，治疗前需确认乙肝病毒的复制状态，若病毒复制力较高，需服用抗病毒药物降低病毒复制力后，再行利妥昔单抗治疗；由于免疫治疗过程中患者免疫力下降易发生感染，临床需积极应对。
发生胃肠炎等轻微感染较容易控制，发生肺部等严重感染则较为棘手。需鉴别是药物引起的感染或是肺部感染，鉴别感染类型是细菌、病毒或真菌以积极对症预防与治疗。对肺部感染的患者，化疗后需进行抗细菌、病毒或真菌等预防，一旦发生感染，需对患者进行血液监测及肺部CT监测等，目前纤支镜检查及肺泡灌洗液送检已在当前辅助诊疗中获得较佳临床成效；对部分因阿霉素等药物引起心脏毒副作用的患者，需尽快进行心电图及心脏超声等检查。
04
王欣教授总结
在淋巴瘤的治疗中，既要坚持规范化诊疗的基本路线，也要积极开拓创新，尤其是目前处于三线的CAR-T治疗将来是否能提升到二线与自体造血干细胞移植相结合为患者带来更多获益，值得我们深入探索。未来期待科技的进步及分子分型的再深入研究推动临床诊疗发展，为患者带来更大福音。
专家简介
王欣教授
山东省立医院
血液科主任 博士生导师
山东大学临床医学院院长
泰山学者攀登计划特聘教授
卫生部突出贡献中青年专家
国务院特殊津贴特聘专家
中国医师协会血液学分会常务委员
中华医学会血液学分会委员
中国抗癌协会血液肿瘤转化医学分会副主任委员
山东省医师协会血液分会主任委员
山东省医学会诊断学分会主任委员
山东省医学会血液学分会副主任委员
美国血液协会ASH会员
参考文献：(滑动查看)
1. 张贵兵,何正飞,商文忠等.三乙醇胺对弥漫大B细胞淋巴瘤细胞生物特性的影响.中华全科医学,2022,20(05):785-788.
2. 石春霞,杨远,黄韵红.弥漫大B细胞淋巴瘤常见致病信号通路及其靶向药物的研究进展.现代药物与临床,2022,37(07):1666-1675.
3. 李小秋,李甘地,高子芬,等.中国淋巴瘤亚型分布:国内多中心性病例10002例分析.诊断学理论与实践,2012,11(02):111-115.
4. 温霆宇,刘鹏,石远凯.弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗化疗方案的探索历程与展望.中国慢性病预防与控制,2021,29(08):619-622.
5. Ren YR, Jin YD, Zhang ZH, et al. Rituximab treatment strategy for patients with diffuse large B-cell lymphoma after first-line therapy: a systematic review and meta-analysis. Chin Med J (Engl). 2015 Feb 5;128(3):378-83.
6. 徐卫,梁金花.弥漫大B细胞淋巴瘤新基因分型及分子靶向的治疗进展.临床血液学杂志,2020,33(09):594-598.
7. Zhang M, Xu P, Wang L, et al. Genetic subtype guided rituximab-based immunochemotherapy improves outcome in newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma: first report of a randomized phase 2 study . Hematological Oncology, 2021, 39.
8. Younes A, Sehn LH, Johnson P, et al. Randomized Phase III Trial of Ibrutinib and Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone in Non-Germinal Center B-Cell Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2019 May 20;37(15):1285-1295.
9. Lenz G, Hawkes E, Verhoef G, et al. Single-agent activity of phosphatidylinositol 3-kinase inhibition with copanlisib in patients with molecularly defined relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. Leukemia. 2020 Aug;34(8):2184-2197.
10. Zelenetz AD, Salles G, Mason KD, et al. Venetoclax plus R- or G-CHOP in non-Hodgkin lymphoma: results from the CAVALLI phase 1b trial. Blood. 2019 May 2;133(18):1964-1976.
11. Castellino A, Chiappella A, LaPlant BR, et al. Lenalidomide plus R-CHOP21 in newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): long-term follow-up results from a combined analysis from two phase 2 trials. Blood Cancer J. 2018 Nov 8;8(11):108.
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排版：胡海燕
编辑：王丽娜
审核：秦苗
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