医访谈|周大明教授：晚期结直肠癌治疗药物的70年变迁
2022/9/7 7:00:00 医师报

     根据2022年国家癌症中心最新数据，2016年我国结直肠癌发病率居恶性肿瘤第二位，死亡率居第四位，并且2000-2016年以来，结直肠癌的发病率和死亡率呈现上升趋势。结直肠癌早期诊断率低，大多数患者在发现时已处于中晚期，目前化疗仍然是转移性或局部晚期结直肠癌的主要治疗手段，根据病人的基因表达及免疫相关情况，亦可考虑靶向、免疫等全身治疗，也可在适当的时机给予放疗及消融等局部治疗。本期《医师报》特邀大庆油田总医院肿瘤科主任周大明教授介绍晚期结直肠癌治疗药物的70年变迁。

    

     01

     化疗变迁

     1957年Charles Heidelberger 发现了5-氟尿嘧啶(5-FU)，并开始用于肠癌治疗。1978年Waxmans 发现CF(亚叶酸钙)可增强5-FU的活性。在20世纪以前,晚期结直肠癌的治疗主要是单药氟尿嘧啶±亚叶酸钙的治疗，生存期为5个月。

     2000年以后，新的化疗药——奥沙利铂、伊立替康及卡培他滨相继应用在肠癌治疗领域，在2004年V308研究采用伊立替康联合5-FU+甲酰四氢叶酸钙(LV)的FOLFIRI方案一线治疗后，再接受奥沙利铂联合5-FU/LV (FOLFOX6方案)二线治疗，可使患者获得更长的无进展生存期，更多患者的生活质量得到提高，总体安全性较好，中位生存期延长至21.5个月。

     对于年轻、体力状态好，肿瘤负荷大，期望更好控制肿瘤的晚期结直肠癌患者，氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康三药联合方案FOLFOXIRI是CSCO、NCCN等国内外指南推荐的转移性结直肠癌(mCRC)化疗方案之一。此方案疗效显著，但不良反应发生率高，具体药物的使用剂量需根据患者实际情况个体化调整。2021年上市的曲氟尿甘嘧啶片三线用于晚期结直肠癌的治疗，安全性良好，为老年体弱患者带来新的选择。

     02

     靶向治疗进展

     2004年靶向药开始用于晚期结直肠癌的治疗。2004年2月EGFR单克隆抗体——西妥昔单抗获美国FDA批准用于晚期结直肠癌，2008年开始的CRYSTAL研究中，西妥昔单抗联合FOLFOX一线用于治疗KRAS野生型晚期转移性结直肠癌，随访4年，2014年ASCO大会公布疗效良好，OS延长至28.4个月，而KRAS突变型患者加用西妥昔单抗未见疗效获益。

     同年，贝伐珠单抗在美国上市，BOXER研究显示，贝伐珠单抗联合化疗使mCRC患者的客观缓解率(ORR)达78%。First-BEAT和ARIES研究均证实，贝伐珠单抗联合各种化疗方案均可使mCRC患者的中位OS达2年左右，且不受KRAS基因状态影响，KRAS野生型和突变型者均可获益。

     2016年对CALGB 80405和FIRE-3两项研究进行分析，在RAS野生型的左半mCRC患者中一线使用EGFR的西妥昔单抗，疗效要优于一线使用抗VEGF的贝伐珠单抗(FIRE-3的OS差异为10.3个月，CALGB 80405的OS差异为6.7个月)。

     2022年ASCO大会报告的STRATEGIC-1 研究，对于晚期不可切除转移性结直肠癌RAS/BRAF 野生型多线治疗策略的探索，提示西妥昔单抗联合FOLFIRI序贯贝伐珠单抗联合mFOLFOX6的治疗策略，可以达到更高的应答率以及超过3年的OS。对于晚期结直肠癌，全面评估患者的一般情况、肿瘤情况及治疗情况，合理的序贯治疗将为其带来更大的生存获益和更好的生活质量。

     除了以上两种靶向药物，还有全人源化的EGFR单抗——帕尼单抗，用于 KRAS 野生型 mCRC 患者的一线治疗；作用于VEGFR2的雷莫芦单抗，用于晚期结肠癌的二线治疗；多靶点小分子酪氨酸酶抑制剂瑞戈非尼、VEGFR抑制剂呋喹替尼用于三线治疗也为晚期结直肠癌的肿瘤治疗带来了生命的曙光。针对其他靶点BRAF、HER-2、KRAS基因的靶向治疗仍在探索中。

     03

     免疫治疗进展

     2010年以后，抗肿瘤治疗进入免疫治疗的时代，2015年《新英格兰医学杂志》发表了 NCT01876511 研究结果，提示PD-1单抗——帕博利珠单抗对MSI-H的转移性结直肠癌ORR 和 DCR分别是40%、90%，因此2017年NCCN指南首次将帕博利珠单抗推荐用于dMMR/MSI-H不可切除的晚期结直肠癌的转化治疗。

     PD-1单抗可以在dMMR/MSI-H的晚期结直肠癌上取得这么好的治疗效果这是因为dMMR 结肠癌患者表达更多的新抗原，肿瘤新抗原负荷高预示着更高的总生存率。此外，病理上看，这类病人的肿瘤周围常伴有更多的淋巴细胞浸润和更丰富的细胞因子，提示 dMMR 可能诱导抗肿瘤免疫反应发生。

     CheckMate 142研究是一项多中心、开放、非随机、多个队列的Ⅱ期研究，旨在评估纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗联合Ipilimumab治疗MSI-H和非MSI-H型mCRC的疗效和安全性。纳武利尤单抗联合Ipilimumab一线治疗的ORR为60%，完全缓解(CR)率为7%，DCR 84%， FDA已于2018年批准纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗联合Ipilimumab用于经治MSI-H/dMMR型mCRC患者。2020 ASCO大会报告，研究者评估的ORR从60%提高到69%，CR率从7%提高到13%。但是需要注意的是单药免疫治疗受益人群不高，mCRC中dMMR/MSI-H分子表型仅占3.5%-5%。而且，大约有21%-41%的患者出现PD-1单抗免疫介导的毒副作用。主要表现在皮肤、肝、肾、胃肠道和内分泌系统。3%-7%患者会出现严重的副作用，包括肺炎等。

     2020年Stéphane Champiat在欧洲癌症杂志发表文章指出对于65岁以上的老年人要警惕肿瘤超进展(HPD)。数据显示，19%的65岁以上患者有HPD，但只有4%的64岁以下患者有HPD。这项发现引起了人们对> 65岁老年患者治疗的关注。

     04

     周大明教授总结

     晚期结直肠癌的治疗要根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案，全面评估患者的状态，合理应用各种治疗手段，在积极治疗肿瘤的同时给予其心理、营养方面的支持，帮助患者活得更长，走的更远。

     专家简介

    

     周大明教授

     大庆油田总医院

     肿瘤科主任 二病区主任 主任医师

     加拿大卡尔加里TOM BAKER癌症中心访问学者

     黑龙江省医学会肿瘤放射治疗专业委员会委员

     黑龙江省医学会肿瘤化学治疗专业委员会委员

     肠癌学组副组长

     黑龙江省医学会肿瘤心脏病分会委员

     黑龙江省抗癌协会肺癌专业委员会委员

     黑龙江省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员

     黑龙江省医师协会消化道肿瘤MDT专业委员会委员

     大庆市医学会肿瘤专业委员会 副主任委员

    

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     排版：胡海燕

     编辑：王丽娜

     审核：王丽娜

    

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