医访谈|彭志刚教授：免疫治疗不是万能治疗，关注不良反应和耐药，用好肿瘤免疫治疗“双刃剑”

医访谈|彭志刚教授：免疫治疗不是万能治疗，关注不良反应和耐药，用好肿瘤免疫治疗“双刃剑”
2022/9/21 6:30:00 医师报

近年来，免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂快速发展为新一代肿瘤疗法。程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡受体配体-1(PD-L1)免疫共抑制分子作为肿瘤免疫治疗的靶点备受关注，在某些肿瘤的临床治疗中显现出明显优于传统化疗、放疗的疗效，但仍然面临免疫相关不良反应、耐药等挑战。《医师报》特别邀请到广西医科大学第一附属医院肿瘤科彭志刚教授谈一谈免疫治疗PD-1/PD-L1单抗的临床应用及其注意事项。

     01

     靶向治疗、免疫治疗

     强强联合助力肝癌转化治疗

     肝癌靶向治疗的优势在于其抗血管生成作用，但亦会引起血压升高、手足综合征、肝肾功能异常等不良反应。免疫治疗的优势在于独特的“拖尾效应”，获益患者可持续获得稳定效果，带来长期生存效益，但是仅局限于某些特定人群。单独靶向治疗效果有限，索拉非尼治疗肝癌患者的客观缓解率仅为5%左右，仑伐替尼约为16%^[1]。免疫治疗单独使用有效率亦仅在15%左右。靶向治疗可以改善肿瘤微环境，当与免疫治疗联合时，可以产生协同效应。目前临床的“可乐组合”，即靶向药仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于一线治疗晚期肝细胞癌的客观缓解率比较高^[2]。以及“A+T”方案(阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗)、“双艾”方案(卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼)、“双达”方案(信迪利单抗联合贝伐珠单抗)有效率都十分可观。因此，对于肝癌患者，靶向联合免疫治疗可快速达到降期及转化效果，使得部分晚期、不可切除的肝癌患者得到了手术切除的机会。

     02

     临床根据冷肿瘤、热肿瘤的不同

     有选择地进行免疫治疗

     PD-1/PD-L1单抗对不同肿瘤的治疗效果并不一致，对于未被识别或未引起免疫系统强烈反应的“冷”肿瘤来说，单独使用免疫治疗疗效不佳。在实体瘤中疗效较好的，如非小细胞肺癌驱动基因突变阴性PD-L1高表达，即肿瘤细胞阳性比例分数(TPS)≥50%的患者，均可单独使用PD-1单抗治疗，五年生存率最高可达30%左右；而PD-L1低表达的患者，采用化疗联合PD-1/PD-L1单抗亦可取得较好疗效^[3]。对于胃癌患者则需要进行联合阳性分数(CPS)评分筛选，CPS评分>5分，尤其是CPS评分≥10分患者疗效较好。在淋巴瘤患者中，对霍奇金淋巴瘤以及非霍奇金淋巴瘤中的NK/T细胞淋巴瘤、原发纵隔的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)等均有较好疗效^[4]。免疫治疗对于微卫星高度不稳定肿瘤有较好效果，而微卫星稳定型晚期结直肠癌这类“冷”肿瘤，则效果极差^[5](表1)。目前，研究人员仍在不断探索让冷肿瘤转变成热肿瘤的疗法，以期为患者带来更大获益。表1冷肿瘤和热肿瘤区别

     03

     关注免疫治疗不良反应及耐药问题及时调整治疗方案

     相对于化疗而言，免疫疗法的不良反应发生率较低，但亦可发生免疫相关不良反应，如甲状腺功能异常、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、皮疹等[6](表2)。此外，中性粒细胞减少、血小板减少等血液学毒性的发生率较低，仅约3%左右[4]。患者出现不良反应后，应完善相关检查，明确是否为免疫相关不良反应，再根据不良反应程度处理。对于不良反应严重的患者，应立即停用PD-1/PD-L1单抗；对于轻、中度不良反应、经过相应处理可逐渐恢复的患者，还可继续治疗。

     如出现中性粒细胞减少时，应完善骨细胞学检查，观察骨髓中粒细胞的增生情况。若粒细胞增生活跃，说明与免疫相关的中性粒细胞减少，建议停用PD-1/PD-L1单抗，使用糖皮质激素进行治疗。若粒细胞轻度减少，经过治疗后可恢复正常，还可继续使用PD-1/PD-L1单抗；若出现严重的粒细胞缺乏且伴有发热，即中性粒细胞减少性发热(FN)，建议停用。

     PD-1/PD-L1单抗免疫疗法同样面临着化疗药和靶向药中存在的耐药问题。PD-1单抗开始治疗时有效，但在治疗过程中若出现疾病进展，再使用该类药物则可存在无效现象。PD-1单抗治疗无效后，可以更换不同结构药物，如将IgG4型更换为IgG1型抗体；或更换为PD-L1单抗；更换为细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抗体或者双免联合治疗免疫与放、化疗联合治疗。

     表2 免疫治疗不良反应比例和种类

     04

     彭志刚教授总结

     近年来，应用PD-1/PD-L1单抗治疗肿瘤的免疫疗法取得了巨大进步，广泛用于治疗肺癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤等。无论免疫治疗单独使用或联合其他放疗、化疗、靶向治疗等在各项临床试验中均显示出显著疗效，然而, 免疫治疗带来的不良反应及其耐药问题也不容忽视。临床医师需及早发现，尽快调整治疗方案，最大限度地保障患者的临床获益。

     专家简介

     彭志刚教授

     广西医科大学第一附属医院

     医学博士、教授、硕士研究生导师广西医科大学第一附属医院肿瘤内科二病区主任、大内科副主任、内科学教研室副主任中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会淋巴瘤学组委员中国抗癌协会康复指导学术委员会委员委员中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会第五届委员会委员中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学组委员国家淋巴瘤质控专家委员会委员CSWOG淋巴瘤专业委员会常委广西临床肿瘤学会副会长广西医学会内科学分会第十届主任委员广西临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会第一届主任委员广西医学会肿瘤化疗学分会副主任委员广西医师协会肿瘤医师分会副主任委员广西医师协会肝癌专业委员会副主任委员广西抗癌协会化疗专业委员会副主任委员广西抗癌协会胃癌专业委员会常委

     参考文献：(滑动查看)

     1.Choi NR, Kim JY, Hong JH, et al. Comparison of the outcomes between sorafenib and lenvatinib as the first-line systemic treatment for HBV-associated hepatocellular carcinoma: a propensity score matching analysis. BMC Gastroenterol. 2022. 22(1): 135.2.Zhu AX, Finn RS, Ikeda M, et al. A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). J Clin Oncol, 2020, 38(15 Suppl): 4519.3. Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, et al. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non?Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study. J Clin Oncol, 2019,37(28):2518-2527.4.高慧艳,姚广涛,程艳丽,等. 分析PD-1/PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗中的应用进展. 中国医药指南,2021,19(26):80-81+85 .5.蒙秋华, 田婧, 覃斐章,等 PD-1/PD-L1通路抑制剂在消化系统肿瘤免疫治疗的研究进展. 中国临床药理学与治疗学. 2018. 23(08): 942-948.6.华雨薇, 赵林. 免疫治疗相关不良反应研究进展. 中华胃肠外科杂志. 2022. 25(03): 271-276.7.Wu YL, Lu S, Cheng Y, et al. Nivolumab Versus Docetaxel in a Predominantly Chinese Patient Population With Previously Treated Advanced NSCLC: CheckMate 078 Randomized Phase III Clinical Trial. J Thorac Oncol, 2019,14(5):867-875.

     排版：刘则伯

     编辑：王丽娜

     审核：秦苗

     北上广杭4地8趟专列启航了!列车将搭载包含钟南山院士在内22位院士/国医大师/全国名中医、145位院管专家，1582人次医界精英的1220张公益巡展海报，进行为期一个月的巡展，将与超过2亿的乘客“亲密接触”!同时海报总视频将在北京1、2、5、8、13和八通线覆盖地铁、站台的1.3万台电视每天多次轮番播放，预计观看量超过1亿人次!

     公益巡展活动精彩视频回顾：

     公益巡展活动精彩文章回顾：

     致敬中国医师节·健康中国你我同行?| 胡辉：医疗照护细微之处见真章

     致敬中国医师节·健康中国你我同行 ?| 傅卫军教授：在绝望中寻找希望，守护多发性骨髓瘤患者绚烂生命

     致敬中国医师节·健康中国你我同行 | 嘉兴市第一医院疼痛科创新团队：除痛创新做疼痛学科的探索者、引领者

     致敬中国医师节·健康中国你我同行? |王前：奋力闯创干，用“家院”文化暖心聚力振精神

     致敬中国医师节·健康中国你我同行 ?| 林丽珠：融贯中西医，征服癌魔