刘天舒：欧狄沃?开启上消化道肿瘤免疫治疗“三全时代”，实现上消化道肿瘤免疫治疗最全覆盖

刘天舒：欧狄沃?开启上消化道肿瘤免疫治疗“三全时代”，实现上消化道肿瘤免疫治疗最全覆盖
2022/9/22 20:00:58 医师报

     编者按

     欧狄沃?(纳武利尤单抗)作为肿瘤免疫治疗划时代药物，开创并引领了肿瘤免疫治疗时代的变革和发展。随着纳武利尤单抗适应症不断拓展，目前已覆盖临床的多个瘤种，率先在全球开展多项里程碑式的临床试验，成功改写多个瘤种的临床实践，并相继获得NCCN/CSCO等国内外权威指南的一级推荐。

     近年来，尤其是在上消化道肿瘤领域的“全面发力”，欧狄沃?已开启免疫治疗“三全时代”，即全部位(食管癌、胃食结合部癌、胃癌)、全类型(鳞癌、腺癌)、全病程(围手术期、一线、后线)的新局面。让我们一起跟随中国消化道肿瘤内科专家、上海复旦大学附属中山医院肿瘤内科刘天舒教授的视角，来一睹中国上消化道肿瘤免疫治疗的“三全时代”。

     《医师报》

     问题：在免疫治疗诞生之前，对于上消化道肿瘤诊疗，临床中主要面临哪些困局？

     刘天舒教授

     一直以来，中国上消化道肿瘤疾病负担沉重，针对上消化道肿瘤的临床研究正在如火如荼地开展，这一方面得益于抗肿瘤治疗的药物不断更新迭代；另一方面，上消化道肿瘤作为一种异质性较强的肿瘤，由于病理性质等不同，治疗方式也不尽相同。

     在我国约70%的食管癌患者就诊时已处于中晚期，这部分患者已失去根治性手术的机会，临床会选择内科治疗，而晚期上消化道肿瘤的一线治疗仍存在未满足的临床需求。在整个免疫治疗药物临床研究历史中，上消化道肿瘤也是失败最多、遭受挫折最大的瘤种之一，尽管免疫治疗的研究之路走得异常艰难，但最终为患者带来了更多生存获益与希望。

     在长达60年中，化疗方案历经多次演化，但患者中位生存期(mOS)仍难以突破瓶颈(1年)。对于二线治疗无论是化疗、靶向单药或靶向联合化疗，mOS始终无法突破10个月的“魔咒”。

     直到2021年，上消化道肿瘤新辅助/辅助治疗初见曙光，新辅助化疗能提高R0切除率、pCR率，辅助治疗可减少术后复发、改善术后生存，但从这部分患者整体的生存获益来看，并没有“质”的飞跃。

     总的来说，对于上消化道肿瘤晚期患者从一线、二线的标准化疗方案中获益十分有限，对于局部进展期且可手术的患者，即使接受新辅助/辅助治疗，依然面临较高的复发风险，食管鳞癌尤甚。上消化道肿瘤的治疗亟待全新且更好的解决之道。

     《医师报》

     问题：自2017年以来，我们看到，欧狄沃?在上消化道肿瘤领域开展了系列重磅研究，研究结果从根本上打破了之前的诊疗瓶颈，正式打开了上消化道免疫治疗的大门，真正地进入了免疫治疗“三全时代”，请您详细介绍该系列研究的背景和意义？

     刘天舒教授

     免疫治疗问世彻底打开了肿瘤内科治疗的时代变革，改变了众多癌种的治疗格局。从2014年起，获批的适应症包括实体瘤和血液系统的晚期肿瘤，从数据来看，可以说免疫治疗从根本上改变了这部分患者的生存获益。

     聚焦上消化道肿瘤领域，如下图所示，一系列的重磅研究，实现了上消化道的全部位(胃癌、食管癌、胃食管连接部癌)、全类型(腺癌、鳞癌)和全病程(辅助治疗、晚期一线、晚期二线及以上)的最全覆盖，充分诠释在循证医学证据下，免疫治疗(欧狄沃?)引领并开启上消化道肿瘤免疫治疗“三全时代”。

     2017年，ATTRACTION-02研究首次证实纳武利尤单抗治疗东亚胃癌人群的有效性和安全性。2021年，随着CheckMate 649这项全球规模最大的晚期胃癌一线全人群免疫治疗Ⅲ期临床研究的结果公布，全面展示了纳武利尤单抗对晚期胃癌患者全人群的“五星获益”，即(OS\PFS\ORR\DOR\安全性)全部获益。

     *CM649中国亚组CPS≥5患者数据

     **CM649中国亚组所有随机化患者数据

     图1 CheckMate 649研究：中国亚组人群一年随访结果

     上图“五星”获益结果显示，一年随访下，所有随机化的中国亚组人群中，纳武利尤单抗联合化疗较化疗实现OS明显获益 (全人群死亡风险下降39%，HR=0.61)、PFS翻倍(疾病进展或死亡的风险下降43%，HR=0.57)，且安全性分析显示，治疗相关死亡为0。从CheckMate 649中国亚组最新的两年随访结果公布来看，CPS≥5人群两年OS率接近40%，OS较化疗延长半年，达15.5个月(化疗组：9.6个月，HR=0.56)，PFS接近翻倍，达8.5个月(化疗组：4.3个月，HR 0.51)，ORR提升20%，为68%(化疗组48%)，中位DoR延长5.6个月，为12.5个月(化疗组6.9个月)；安全性分析显示，安全性良好，没有出现新的不良反应信号。再次验证了纳武利尤单抗联合化疗方案全面且持久的获益。

     该研究真正填补GC/GEJC/EAC晚期一线免疫治疗的空白，建立纳武利尤单抗晚期胃癌一线全人群治疗新标准，成为中国首个获批晚期胃癌一线适应症的PD-1抑制剂。2022年CSCO胃癌指南，权威推荐纳武利尤单抗用于晚期胃癌一线全人群治疗。

     目前正在开展的ATTRACTION-05研究，将是首个报告免疫治疗用于胃癌/胃食管连接部癌术后辅助治疗的随机、多中心、双盲、Ⅲ期亚洲临床研究，预计2023年3月将公布结果。

     在食管癌领域，近年来，免疫治疗的出现为局晚期食管癌的治疗带来新希望。CheckMate577这一突破性成果树立了局晚期食管癌辅助治疗的新标准。结果显示，纳武利尤单抗辅助治疗使患者的中位无病生存期(DFS)翻倍，可达 22.4个月(对照组10.4个月)；中位无远处转移生存期(DMFS)可达29.4个月(对照组16.6个月)。CheckMate577这一突破性成果也证明了，在对先前接受过治疗的食管癌或胃食管连接部癌的患者进行的临床试验研究中，纳武利尤单抗辅助治疗实现术后无病生存期翻倍，鳞癌患者获益尤为显著， mDFS达到近30个月(HR=0.61;95%CI:0.42-0.88)。基于CheckMate577的研究结果，NCCN指南推荐：R0切除后(新辅助放化疗)，ypT+和/或N+，使用纳武利尤单抗进行辅助治疗；CSCO推荐，R0切除后(新辅助放化疗)，≥ypT1或N+，纳武利尤单抗辅助免疫治疗。2021年，美国、欧盟、日本等分别获批食管癌或胃食管连接部癌相关的辅助治疗适应症。

     图2 CheckMate 577研究：食管癌术后欧狄沃?辅助治疗显著获益，中位DFS达22.4个月，较对照组翻倍[1]

     CheckMate-648研究显示，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌患者的总生存期显著延长，为晚期食管癌患者带来长生存和高缓解的双重获益。尤其是PD-L1阳性患者获益更明显，即PD-L1阳性(TPS≥1%)患者中，纳武利尤单抗联合化疗的中位OS长达15.4个月，较化疗组延长6.3个月，ORR高达53%，较化疗组提升33%。

     基于以上两项研究结果，欧狄沃?(纳武利尤单抗注射液)获中国国家药品监督管理局批准，新增两项食管癌适应症：经新辅助放化疗(CRT)及完全手术切除后仍有病理学残留的食管癌或胃食管连接部癌患者的辅助治疗；联合氟嘧啶类和含铂化疗适用于晚期或转移性食管鳞癌患者的一线治疗。此次获批填补了临床治疗空白，重新定义食管癌围手术期治疗规范，更坚定了免疫治疗向上消化道肿瘤更前线推进的信心和决心。

     图3 A: PD-L1表达>1%人群的总生存；B：全人群中纳武有利单抗+化疗与单传化疗组OS比较[2]

     《医师报》

     问题：随着上消化道肿瘤治疗“三全时代”的到来，这对于我国上消化道肿瘤诊疗的格局会带来哪些变革？

     图4 CSCO(胃癌、食管癌)最新诊疗指南2022推荐

     刘天舒教授：基于以上重磅的研究结果，欧狄沃?已被纳入中国临床肿瘤学会(CSCO)、美国国家癌症综合网络(NCCN)等权威食管癌临床诊疗指南，也是目前唯一获双重推荐的食管癌辅助免疫治疗药物。此次获批，更是标志着欧狄沃?成为了中国目前唯一同时覆盖食管癌辅助治疗与晚期一线治疗的PD-1/PD-L1抑制剂以及最全覆盖上消化道肿瘤一线治疗的PD-1/PD-L1抑制剂。

     总之，随着多项重磅研究相继出炉，使得免疫治疗在上消化道领域从晚期后线起步，一直在不断向前线推进，真正迎来了上消化道肿瘤全部位、全类型、全病程“三全时代”的到来。

     结语

     跟随刘天舒教授的视角，我们系统性回顾欧狄沃?在上消化道肿瘤免疫治疗中引领时代的发展历程，让人不禁感叹，欧狄沃?在这座上消化道肿瘤免疫治疗的坐标系里，由小到大，从局部到整体；从点到线，再到面；从简单到复杂，不仅拓宽了免疫治疗的宽度和广度，也真正诠释了欧狄沃?上消化道肿瘤免疫治疗“三全时代”的精准与最全覆盖的无限魅力。

     文章审批号：1506-CN-2202666

     参考文献：

     [1] Markus M,Jaffer A,Jarolaw K,et al. Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer following neoadjuvant chemoradiotherapy: 14-month follow-up of CheckMate 577. Poster 1381P, presented at the ESMO Virtual Congress 2021, September 16-21.

     [2] Y. Doki, J.A. Ajani, K. Kato, et al.Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2022;386:449-62.