对“尴尬：200多项新冠临床试验终将一地鸡毛”文章的赞同与思考
2020/2/26 17:57:47丁虹教授 虹说健康
新冠疫情让中国民众付出了惨重的代价：健康的代价和经济的代价。反思问题是为了让今后犯错的代价不再沉重。知识分子公众号，是个有见解的公众号，可能也是一个经常被删帖的公众号。这篇“尴尬：200多项新冠临床试验终将一地鸡毛”的文章非常值得大家阅读与思考。
我将我的思考呈现给大家，估计这也会是一篇有删帖风险的文章。为什么我要用自媒体的方式发表呢？而不是通过正规渠道递交？其实，这些有见解的文章相信大家都想通过正规的渠道呈报，然而基本音讯皆无。等我们通过自媒体发声后，才不断有电话劝导说，应该通过正规媒体、正规渠道反映……
科学逻辑的重要性
我曾经的同事刘良教授(同济医学院法医系)的经历就是很好的例子。新冠开始有死亡案例后，他就四处申请“进行尸体解剖”，结果阻力重重。他只能通过自媒体发声，我还在那篇文章上留言支持了他，结果几小时后被删帖，但还是引起了公众的关注，目前他已经能够很好的开展工作了。
为什么我们需要决策者有科学逻辑思考能力呢？决策者如果有科学逻辑思考能力，那么就应该第一时间组织力量对第一个新冠死亡者进行病理解剖研究，因为这是最直接的研究路径，如果第1例死亡案例有了很好的病理学观察，我们就能比较直观、全面的了解到新冠致死的原因，并迅速调整临床治疗方案。
比如：尸检发现有些患者肺部切面出现粘液性的分泌物，肺泡功能可能受到损伤，然后气道又被粘液堵住了，临床上会出现缺氧低氧状态，所以要改善病人的缺氧状态，需要把气道打通，对粘液进行稀释、溶解。否则粘液没有被化解，单纯给气给氧，有时候达不到目的，甚至可能适得其反。
如果我们早点发现这些问题，就可以及时调整临床治疗方案，也许很多患者就不会逝去。每一个抢救方案都要有科学逻辑依据。比如，有机磷农药中毒的抢救，它的最快的致死原因也是窒息——气道痉挛和分泌物阻塞，因此，我们会精准的选用“阿托品”，抑制粘液分泌，保证气道通畅，然后再考虑乙酰胆碱酯酶复能的问题。
任何一个临床方案的制定，一定要有科学逻辑，这个逻辑就是：发现致病、致死的原因，根据这个原因找到精准的干预办法。注意，精准很重要。
我对新冠治疗的逻辑是：
1. 重症患者会产生大量的炎症瀑布和氧自由基瀑布，导致病情危重、组织衰竭(肺组织产生大量粘液)，因此，用甘草酸二铵抗炎症瀑布、用VC+芦丁+辅酶Q10(线粒体抗氧化剂)抗氧自由基；
2. 轻症或无症状阳性患者：适量的炎性因子，有利于机体杀灭病毒，因此，此类患者无需采用抗炎剂：甘草酸二铵、皮质激素、氯喹等。
3. 目前尚无“杀灭新冠病毒的药物”，那么宁缺毋滥，不要用无效且不安全的药物，让患者承受无意义的伤害性治疗。如果一定要采用安慰剂疗法，可以选择安全无效的安慰剂，但不能选择毒副作用大且无效的安慰剂。
200多项新冠临床试验终将一地鸡毛
知识分子公众号
病人样本不足，结论不可靠
2月10日《疫情吃紧，40余项临床试验一股脑上马为哪般？》的文章指出，短短十几天，新冠肺炎的临床试验已经由几十项飙升到200项。一个基本的问题是，去哪找那么多合适的病人？如果病人样本量明显不够，又怎么能获得扎实可靠的结论？如果放任下去，新冠临床试验 “一地鸡毛” 的尴尬结局似乎不可避免。“大豆水提物对新型冠状病毒肺炎 (COVID-19) 的临床治疗研究”，有的组别的样本量仅为2人。
部分临床研究的样本量只有几十例，有的甚至才几例。而随着全国的疫情得到部分控制，确诊的人数正逐步下降，截止到2月25日下午5点，15个省地区直辖市的确诊病例不到50例，除了湖北、广东、浙江、山东，其余的确诊病例均在300例以下。照此推论，有的省恐怕一个临床试验都不够做。不少的临床试验设计，也没有坚持随机、对照，很多没有使用盲法评价。试验结果很不可靠。
不该上的临床也上
目前，多达200项的有关新冠肺炎的临床试验，涉及的药物和疗法五花八门，包括抗艾滋病的药物，治感冒、流感的药，干扰素、糖皮质激素，各种中药、中药注射剂、脐带血、干细胞等等。这些病毒学家和药学家看来，显然有些药物不值得一试。
喧嚣一时的双黄连被爆出只是在1月29日晚到30日晨，由上海药物所做了一个简单的细胞水平的抗病毒活性测试，并未发表详细的试验研究数据。不过，这并不妨碍双黄连被用于新冠的临床试验研究。
本刊在中国临床试验注册中心网站检索后发现，由华中科技大学同济医学院附属同济医院主持的400例确诊病人参与的 “双黄连口服液治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)有效性和安全性的随机、开放、平行对照、多中心临床试验 ” 正在进行，在盲法部分写着“开放”，意即所有各方包括病人自己都清楚吃的是什么。
值得注意的是，新冠肺炎的轻症患者本身有一定自愈性，较多用于这类患者的中医药究竟起了多大作用，也需要严格的试验证明。
王俊向《知识分子》表示，“中药我不做评论，就是说，我不清楚它的逻辑在哪里，依据在哪。其实另外一些药上临床的逻辑我也压根不明白。”
他进一步解释道，“因为我本身是研究流感的，我很清楚，从分子机理来讲，阿比多尔(arbidol)和奥司他韦(oseltamivir)所作用的病毒蛋白，只在流感病毒上存在，相同的蛋白在新型冠状病毒上是不存在的。就是说，从理论上讲，没有任何理由相信阿比多尔和奥司他韦能对新冠状病毒有效，并且到目前为止，没有任何公开发表的试验数据证明它们对新型冠状病毒还有非典病毒和中东呼吸综合症病毒的复制具有抑制作用。所以，我不清楚这里面的逻辑，为什么要用这些药物来作为候选药物进行新型冠状病毒的临床研究。”
之前被媒体争相报道的李兰娟院士的重大成果——找到很有效的抗病毒的药物阿比朵尔(arbidol)和达芦那韦 (Darunavir)，所做的其实不过是体外试验，且阿比朵尔的有效浓度是10~30个微摩尔，达芦那韦是300微摩尔浓度。这种体外上千倍浓度的药量根本不可能用到体内，有专家甚至评论，可能得吃上万片药才能在体内达到这个浓度，副作用将远远超出药效。
不过，本刊从中国临床试验注册中心查到，目前有关阿比多尔的新冠临床研究已经有4项，且阿比多尔已经写入了最新的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》。对此，王俊表示，“不清楚为什么会加入阿比多尔，(目前)没有试验数据表明阿比多尔对新型冠状病毒有效”。
SARS的错误为什么新冠还再犯
决策者的科学逻辑很重要
“SARS时期我们有了足够的教训，不能再犯这类错误。治疗无效不等于没有副作用，尤其是在这个时候，不允许将无效药物的风险转嫁给患者。”《知识分子》
疫情早期，我就一直在质疑最流行的临床治疗方案缺乏最基本的科学逻辑(被删帖了)。为什么我要冒风险去质疑，因为，我在一线，我每天面对的是生命的去留，人处于这种极端环境下，实在无法用中庸之道唯命是从，每一分每一秒都决定生与死的选择，所以，我希望公布出去，至少给患者一个自主选择自己生命的方案。也许我提供的治疗方案无效，但至少它是安全的，多少有点道理的。
《知识分子》的这篇文章也指出：“因为不管是什么药物，最终药物要给到病人，肯定要保证安全性和有效性，并且有效性还是其次，最重要的是要有安全性，如果给大批量的患者服用这个药，你一定要有试验数据或者临床试验结果表明这个药物在人体内是不会有很强的毒副作用，或者不会留下很大的后遗症。”
而最近一些新冠候选药物的副作用也引发了业内人士的关注。一些专业人士注意到，在第六版诊疗方案的磷酸氯喹治疗方案中，存在氯喹剂量过大，用药周期过长的问题。如果按照现行方案用药很可能导致大规模药害，甚至有患者猝死的情况发生。磷酸氯喹的临床药代动力学报道说明，其口服半衰期长达5～60天，半衰期中位数在21～30天，氯喹临床致死量在2～4克，若按第六版方案完成0.5克/次，一天两次，用药10天疗程，患者体内存留的氯喹势必超过致死量的两倍以上。
而中国临床试验注册中心网站上，以 “磷酸氯喹” 为注册题目检索，可见12项临床试验，这些临床试验的用药剂量安全性值得关注。此外，国家药监监督管理局连续多年发布国家药品不良反应监测年度报告，一些中药制剂以及中药注射剂屡屡上榜，如双黄连、痰热清注射液、热毒宁注射液等等。由于缺乏循证医学研究证据，许多中成药说明书上不良反应一项均写着 “尚不明确”，如何在临床治疗中避免用药的风险性值得重视。
请静下心来听听不同的声音
什么是不同的声音呢？我们专业从事临床药学的人员，不仅会考虑氯喹的有效性，更会通过氯喹药代动力学特点，计算出它的安全性，我们会用一个个计算过的数据，比较精准的预警一个药物临床使用的“利与弊”，并且会精准的告知，这个药有效，为什么有效，基于这样的药物作用机制，哪些患者可以用，哪些患者不需要用，这就是“讲道理的不同声音”。
如果我们的决策者具有科学逻辑思维，至少可以静下来听听不同的声音，就不会到第6版新冠诊疗推荐中，还在匆忙的推荐没有经过严谨临床试验研究的“氯喹”这类药物。重要的是，推荐的时候，也没有告知医务工作者和患者，氯喹为什么可以用于新冠，其作用机制是什么？以至于人们将氯喹当做了“杀灭新冠病毒的药物”，而不是仅仅改善炎症症状的药。如果知道氯喹的作用机制，那么很多轻症和无症状的阳性患者，就不应该启用氯喹这样一个并不安全的药物。
紧急写这文章，只是为了给患者一个选择药物的背景知识，帮助他们很好的做出选择，因为氯喹已经在广泛使用了，是否每个人都需要使用氯喹?仅仅提供参考!
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文字 / 武汉大学药学院丁虹教授
排版 / 咩挤
封面 / https://dribbble.com
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