抗疫3个月，不要用0.1%的概率赌博生命，药物使用及管理应依据“有罪推定
2020/4/25 18:34:37丁虹教授 虹说健康
这篇文章不算是标准的科普，只是对自己1月25日至4月25日抗新冠疫情的一个理论总结，这篇文章可能只有少数人可以看下去，因为有点难度。但是，如果大家在选择药物或使用药物时，有一个判定原则，会是自己和家人生命的保证。人人都会犯错，这次疫情的整个过程中，我犯错的概率比较低，可能与我坚持“有罪推定”原则有关。
什么是“无罪推定”、“有罪推定”？
“无罪推定”原则：首先认为审查对象是无罪的，然后用大量的证据证明其有罪，如果证明不了，就判“无罪”。其最终结局是：“宁可放走一千个罪犯，也不冤枉一个好人，哪怕实际可能有罪”。“无罪推定”原则是国际通行的刑事诉讼基准则，大多为实行欧陆法系(大陆法)国家及地区。轰动全球的被控犯有双重谋杀罪的美国前橄榄球黑人巨星辛普森在洛杉矶被宣判无罪的案件，是美国证据原则的体现，这场全球瞩目的“世纪审判”将美国刑事诉讼中的证据原则体现的淋漓尽致，尤其是非法证据排除原则和品格证据原则。
有罪推定原则：首先认为审查对象是有罪的，然后用大量的证据证明其无罪，如果证明不了，就判“有罪”。其最终结局是：“宁可错杀无辜，不放过一个坏人”。“有罪推定”在现代司法价值理念中是被否定的，有罪推定往往为刑讯逼供，自诉有罪等情形相联系，“有罪推定”视为违反人权保护和罪刑法定原则的。我国在刑事司法领域对被追诉人称为“犯罪嫌疑人”即体现我国刑事司法从“有罪推定”向“无罪推定”的进步，但“坦白从宽，抗拒从严”依然体现着“有罪推定”原则。
药品使用与管理中应该依据
“有罪推定”还是“无罪推定”原则呢？
药物管理 “无罪推定”原则：首先假设“药物是无害的，低害的、有效的”，再提供证据证明，即使证据不充分，也会判定为该药是“无害的、有效的”，结果是：宁可上一大批“无害无效的药或有害有效的药”，也不放过一个“无害(低害)有效的药”。我们国家在药品使用与管理中，虽然没有明确采用“无罪推定”，但很多药品的审批是按“无罪推定原则”管理的。
比如有些中成药，安全但无效，也就是没有足够的临床试验证明“该药有疗效”，但基于“无罪推定”，它们被认为有效，从而批准上市。
2016年2月，在国务院新闻发布会上，时任国家药监局局长的毕井泉说：“安全无效的药有存在的必要吗?”。在“无罪推定原则”下，许多安全无效的药品不但被批准上市，还进入了医保目录。今年3月，现任国家医保局局长胡静林在《求是》杂志发表文章，直截了当地指出：“长期以来，医保药品目录内安全无效的‘神药’盛行，‘只进不出’，影响群众获得优质药品服务”。两位局长的正式发声，却未能将安全无效的药物清退出市场，这可能与商业集团的利益有关，也与药品管理原则有关。
此次新冠疫情中，临床药物的推荐使用，依据的也是“无罪推定原则”，认为只要是“抗病毒药，不管抗什么病毒，对新冠病毒都有效”，即使没有任何临床证据，或只是做了一个体外实验，就认定这些药物有效，宁可错用一千个药物，不放过一个可能有效的药物。
我投入新冠疫情救助(1月25日—4月25日)三个月了，在1月底，我就连续刊发公众号，质疑当时的临床使用方案存在巨大的临床证据不足的问题，被删帖了。但到目前，国内外的临床观察都证明了我是对的。
我基于的原则是“有罪推定”：就是首先认为，我们要使用的药物是“有害的，或无效的”，如果没有足够的证据证明它是“无害有效”，我就不用它，因为我的逻辑前提是“药是有害的”，因为我有可能“对患者实施了1000次伤害，只有1次可能是有益的”。
为什么呢？只要有一点“药物研发”的常识都会知道，一个药物研发成功，有效且安全，是个小概率事件，可能只有0.1%的机会。一个抗流感病毒的药、抗艾滋病毒的药，可以对抗新冠病毒的概率，可能也只有0.1%的机会。这是为什么我在疫情早期的很多推断后来被证明是对的。奥司他韦在疫情后期没有再被推荐了，因为无效且不良反应大；2月19日，临床试验证明阿比多尔无效，抗艾滋病(克力芝(洛匹那韦/利托那韦)的药无效，且副作用大，临床使用弊大于利。当氯喹和羟氯喹出现在我们国家“新冠诊疗指南”中时，我立即发了一个公众号的文章，分析了为什么我们不能在患者身上“试验羟氯喹、氯喹”，患者不是小白鼠，至少不能做“无谓付出的小白鼠”，所有的使用需要足够的证据和最基本的逻辑。
最近NIH新冠肺炎指南不建议使用羟氯喹, 没提用中药。问其原因，解释是没有足够的临床证据证明中药“安全有效或低害有效”，这就是按照“有罪推定原则”管理药物的使用。
专家们列出了羟氯喹+阿奇霉素用药治疗潜在风险事实：
NIH指南说“不要应用羟氯喹和阿奇霉素治疗新冠病毒，因为此联合用药很可能造成患者心电图QTc延长。QTc延长与心律异常或心脏猝死密切相关。
尽管特朗普总统力挺同情用药(羟氯喹+阿奇霉素组合应用)，总统看法是“上市药有没有效果但吃无妨，这个药是治疗疟疾的老药新用，很有希望成为抗病毒“神药”，或者成为改变游戏规则的弄潮儿之一”。
《新英格兰医学杂志》在自媒体上评论说“一些科学家在没有确凿科学证据情况下推广该药而受到批评。人们对这种药物的关注导致羟氯喹治疗狼疮或类风湿性关节炎迅速短缺，同时也增加羟氯喹滥用”。
NIH指南认为“到目前为止，没有临床试验数据证明该药或组合用药可安全有效治疗COVID-19疾病，但不反对继续临床试验验证是否有希望早期治疗患者”(因为WHO正在组织全球几十个国家参加药物临床试验——大团结临床试验)。
专家们明确表示是临床试验或诊疗数据不足，因此不建议服用羟基氯喹或氯喹(类似药物)。
药物管理“有罪推定”原则：即在未得到充分验证之前，先假定一个药物是有害的、无效的。必须要有足够的证据证明药物是“低害有效的”，才能上市使用。如果证据不足，宁可错杀1000个有效的药物，也不放过1个有害的药物。
羟氯喹+阿奇霉素在重症新冠患者中可能有一定效果，但可能会引起一部分患者的死亡，在我们没有足够证据证明“羟氯喹+阿奇霉素”的使用“利大于弊”时，我们要放弃在全社会范围内的大规模推广使用，但可以进一步开展严格的“随机双盲对照临床试验”。
在我质疑羟氯喹方案时，我解释了为什么在“新冠疫情中我要采用防御型方案”：我基于2个最基本的常识：
第一个常识是：新冠病毒是一个新型病毒，用其它抗病毒药来杀灭新冠病毒(进攻型方案)其有效的概率极低，所以，我不尝试将任何抗病毒药用于新冠感染者；
第二个常识是：大部分病毒性疾病(除乙肝、艾滋病等)是自限性疾病，就是不用抗病毒药，可以依靠自身免疫力战胜它，比如流感病毒、腺病毒等，新冠病毒作为以呼吸道为主要靶部位的病毒，自限特性的可能性很大，因此，我采用防御型策略，保证患者不被“炎症风暴、氧自由基风暴”致死，为患者的免疫力赢得时间，整个治疗就是成功的。
不要用0.1%的概率去赌博，因为生命赌不起!
上世纪60年代前，美国也与其他国家一样，药品监管非常宽松，药物有效没效，药商自己说了算，做点研究，就可宣称有效，针对各种疑难杂症的神药层出不穷。
由于在“反应停”事件中的卓越表现，美国FDA树立起了自己的权威。由于坚持了“有罪推定原则”，凯尔西博士坚持认为“反应停”没有足够的安全性证据，因此判定它为有害，从而拒绝了反应停在美国的大规模使用，避免了美国像欧洲一样产生成千上万的海豹肢畸形婴儿。美国国会于1962年趁势通过了《科夫沃-哈里斯修正案》，也称为“1938年《联邦食品、药品和化妆品法案》的KH修正案”。法案最核心的条款就是：所有药物的上市申请都必须包含药物安全性、有效性的“实质性证据”。
那如何才算实质性的证据呢？不是“临床实践”的证据，而是“临床试验”的证据，通常需要随机、双盲、对照、大样本临床试验，瑞德西韦临床试验采用的就是严谨的“随机、双盲、对照、大样本临床试验”。这就是我在一篇文章里提到的，要避免“幸存者偏差”。一些民间流传的技术，可以能对个别人产生了疗效，很可能不是这个技术本身产生的疗效，只是，这个症状不吃药也能好，没有严格的对照试验，就有可能导致“幸存者偏差”，使得无效药物或技术进入临床。
药物的“有罪推定”原则形成了药物的现代管理制度，美国不但对于新申报药物如此要求，对于1962年前已上市药物要求进行“药物再评价”，对有效性没有实锤证据的药物撤销上市资格，总共重新评价3443个药物，其中2252个有效，1015个无效，167效果未定，无效率达30%。同时，将一些“包治百病”的药物局限用于某一适应症。而我国尚未经历类似的“药物再评价”，药品市场上没有经过严格的临床试验，甚至压根没进行过临床试验的药物不少。
目前国际上药品管理严格了，但化妆品的管理依旧依据的是“无罪推定”原则，化妆品厂商可以自己宣称疗效，不需要被证明，比如抗皱霜。
致敬那些临床失败的药物
瑞德西韦(Remdesiver)，它在疫情早期成功的救治了一例新冠患者，一度被称为“人民的希望”。如果使用“无罪推定原则”，瑞德西韦是可以直接用于临床使用的，因为那是一个非常时期，没有药物可用，但吉利德公司还是在中国开展了严格的“随机双盲临床试验”，而不是后来在中国，大多数药物采用的“随机、开放、平行临床试验”，主要目的是获得足够证据证明瑞德西韦是低害有效的，如果证据不充分，就不会被批准使用，这个依据的就是“有罪推定原则”。
根据英国《金融时报》和STAT的报道，在中国进行的瑞德西韦Ⅲ期临床试验结果已经出来，显示，共有237名患者(159人用药、78人对照)参与了这项试验，其中18位用药组、4位对照组患者因副作用停止治疗。从数字上看，用药组死亡率略高(13.9%对12.8%)、不良反应率略高(65%对64%)，但用药组与安慰剂对照组没有显著性差异，也就是说吉利德的瑞德西韦没能减少血液中的病毒，也没能改善患者的病情或避免患者死亡。
这是在中国举行的针对新冠病毒肺炎重症患者的Ⅲ期试验，原计划招募453例患者，由于受试者招募困难，本研究于4月11日宣布提前终止。瑞德西韦在美国的临床试验仍在进行中，我们期待最终客观的结果。
即使瑞德西韦最终失败，我们也要致敬这些失败的药物，因为努力，它们给人类带来希望，因为严谨，它们勇敢的接受了失败。不要因为瑞德西韦是美国公司研发的，我们就要欢呼它的失败，世界是一个大家庭，任何一个地方出问题都会波及自身，和平、友善、包容是地球上每个人都要去坚守和维护的。
基于“有罪推定原则”的管理，新药研发成功是一个极低概率的事件。即使一个药物经过系统的临床前研究，体外试验，动物试验证明安全有效，但也只有约10%的机会通过临床试验，成功上市。以屠呦呦他们研究了超过2000种的中药，发现其中的640种可能有抗疟疾的作用，但最终只发现并验证了一种药物——青蒿素。
2016年11月，礼来宣布，其备受关注的抗β淀粉样蛋白疗法solanezumab的第3项大型Ⅲ期EXPEDITION3没有达到主要临床终点，宣告失败。礼来为老年痴呆症药物的研发失败买单，过去27年期间，礼来在阿尔茨海默病的研究和药物开发上花费了约90亿美元。但这个代价是值得的，至少提示“淀粉样蛋白蓄积与人类认知缺陷之间的关系”需要进一步证明。2018年辉瑞通过华尔街日报等主要商业媒体宣布，将停止目前所有的阿尔兹海默症(老年痴呆症)和帕金森症的新药开发，这些看似失败的努力，其实是成功的基石，它告诉人们，在老年痴呆的药物研发上，我们现在的思路有缺陷，我们需要换个角度重新开始。
所以我们要致敬所有经过严苛临床试验失败的药物，它们用严谨保证了患者的利益和生命权利，它们用巨大的付出，为后来的成功铺设了道路。失败是成功之母!
文字 / 武汉大学药学院丁虹教授
排版 / 咩挤
封面 / https://www.zcool.com.cn
用不懈的探索
向生命致敬
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