谨防用生命与健康治疗“痘痘”，谈维A酸的药害事件
2020/7/11 14:43:29丁虹教授 虹说健康

    

     敬畏生命

     你没有征得孩子的同意

     让他来到这个世界

     请不要因为自己的大意

     将残缺带给孩子......

     多么痛的领悟

     作为从事药学的人来说，我们一直致力于宣传安全用药、精准用药，我们最不愿意看到的是药源性疾病导致的“药害事件”，我一直在药监局主办的各类公开课上及通过传媒不断的呼吁，重视“用药安全”，因为，不合理用药导致的死亡人数，占总死亡人数的约1/3。

    

     前几天，一个美女群友向我叙述了她的遭遇。为了治疗“痘痘”，口服了“异维A酸”，停药后10个月怀孕，结果胎儿出现异常。根据目前研究结果，异维A酸停药2-3年后依旧具有致畸风险，也许一个女性很可能因此失去了做母亲的机会，一次不经意的选择，可能改变了一生的生命轨迹，一个多么痛的现实，一个完全可以不发生的事件。痘痘不是一个危及生命的疾病，我们却拿生命和健康做了赌注。

     实际上，维A酸、异维A酸的致畸作用在学术刊物上早有报道，国家药监局也多次发出使用警告，但始终没有引起医务工作者和患者的警惕，在此，再次呼吁大家重视药物不良反应，请在使用药物前，仔细阅读说明书，药物可以治疗疾病，也可导致疾病。关于维A酸及其同类药物的不良反应，早在上世纪80年代就开始大量报道，只是主要出现在专业期刊上，民众的知晓率极低，虽然说明书中也有提示，但均未引起足够的重视。

    

     我也会努力向政府部门呼吁，药物不良反应事件的报道不应该只是出现在“学术刊物”上，而应该以广大民众可以获知的渠道发布，让民众了解药物的不良反应及药害事件，不要乱用药物，谨防药害事件，同时提醒医务工作者，不要只考虑药物的效果，同时要重视药物不良反应，在选择药物时，一定要计算利弊平衡点，当“弊大于利”时，可以放弃药物治疗，而不是得病一定要给予药物治疗，有时，没有伤害就是对患者最大的保护与治疗，因为，绝大多数疾病都是可以靠身体“自愈”的，当我们不能确定药物可以带来“利大于弊”的利益时，应该果断的放弃“药物治疗”。

     维A酸及其类似物的临床用途

     哪些患者会遭遇维A酸？

     维A酸类药物，为维甲酸类衍生物，常见临床用途如下：

     1. 治疗痤疮：其作用机制为对皮脂分泌有抑制作用，降低粉刺中的角质黏聚力，促进排出粉刺。

     2.治疗银屑病：是银屑病的首选治疗药物。目前常用的治疗方法有外用他扎罗汀及内用阿维 A胶囊。

     3. 治疗光老化性皮肤病：导致表皮发育不良的原因之一就是慢性日光照射，与此同时还会引起皮肤光老化症状，包括形成皱纹、皮肤粗糙、 色素沉着、真皮弹力纤维退行性变等。长期于患处皮肤组织涂抹维 A 酸能够减轻上述症状。

     4.治疗色素增加性皮肤病：维A酸类药物的作用之一就是抗黑色素，对于酪氨酸酶活性有抑制作用，该类疾病主要有炎症后色素沉着、黑变病、黄 褐斑等，治疗时通常在外用低浓度维A酸的基础上联合应用其他药物。

     5.治疗角化异常性皮肤病：掌跖角化病、毛发苔藓、汗孔角化病、毛发红糠疹、 鱼鳞病、毛囊角化病等均属于角化异常性皮肤病，目前治疗的一线用药就是维 A 酸类药物。

     6.其他皮肤病的治疗：在肿瘤的预防与治疗中，维A酸类药物也逐渐得到推广应用，其主要能治疗皮肤肿瘤，如皮肤淋巴瘤、鲍恩病、 基底细胞癌、鳞状细胞癌等，除此之外，疣状表皮发育不良、 扁平疣、瘢痕疙瘩、传染性软疣、膨胀纹等皮肤病也能应用维 A 酸治疗。

     维A酸类药物分类

     1

     第一代维A酸(1969年～1974年)

     包括维A酸、全反式维A酸、异维A酸、维胺酯等，适用于严重的结节性或聚合性痤疮，也可外用治疗鱼鳞病等，但不良反应甚多，治疗牛皮癣的疗效不甚理想。

     全反式维A酸：包括口服维A酸片、外用制剂维A酸乳膏。适用于痤疮、扁平苔癣、白斑、毛发红糠疹和面部糠疹等。可作为银屑病、鱼鳞病的辅助治疗，也可用于治疗多发性寻常疣以及角化异常类的各种皮肤病。

    

     异维A酸：包括口服制剂异维A酸软胶囊(如泰尔丝)、外用制剂异维A酸凝胶等。泰尔丝(异维A酸软胶囊)，适应症为适用于重度难治性结节性痤疮(结节性痤疮，即直径> 5mm的炎性损害，结节可能化脓或出血)。由于使用异维A酸后有明显的不良反应，故应该在其他常规治疗(包括系统性抗生素治疗)无效时才能考虑。另外，由于异维A酸可能导致严重的出生缺陷，女性患者中仅适用于不准备或不能妊娠者。

    

     2

     第二代维A酸(1974年～1980年)

     包括阿维A酯、阿维A等，主要应用于Darrier病(毛囊角化症)、毛发红糠疹、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、鱼鳞病等的治疗。特别是阿维A酸，可口服也可外用，治疗牛皮癣疗效肯定。和阿维A酯相比，不良反应相对较少，疗效却相近。目前临床上多倾向于用阿维A酸替代阿维A酯来治疗银屑病。

     阿维A：适用于治疗以下疾病：1、严重的银屑病，其中包括红皮病型银屑病、脓疱型银屑病等；2、其它角化性皮肤病。

    

     3

     第三代维A酸(1980年～1996年)

     包括芳香维A酸、芳香维A酸乙酯、甲磺基芳香维A酸等，几乎同时推出的药物还有阿达帕林和他扎罗汀(乙酰维A酸)。第三代维A酸治疗浓度低，不良反应少，可用于银屑病、鱼鳞病、Darrier病、角化棘皮瘤、T淋巴细胞癌、扁平苔藓和掌跖角化症等的治疗。特别是阿达帕林和他扎罗汀，目前是治疗痤疮的一线药物。

     阿达帕林：痤疮治疗的一线药物

    

     维A酸类药物的致畸作用

     胚胎毒性与致畸是目前内用维A酸类药引起的不良反应中最为严重的，畸形的表现包括小脑、脑积水、胸腺异位、肋骨缺陷、面骨发育异常、无耳、小耳等，30%左右的服药孕妇会引起自发性流产或者胎儿畸形，所以女性患者如果要服用维A酸类药物，除了在治疗期间不能妊娠， 在治疗前与治疗后的一段时间内也要做好避孕措施，比如服药后至少2-3年内都不可妊娠。

     Lammer等分析了154例孕期妇女，服用维A酸的妊娠结果(剂量0.5～1.5mg.kg-1，服药时间7～ 124d)，其中，95例人工流产，12例自然流产，26例正常儿，21例畸形儿。1982～1985年，美国FDA和皮肤病学会收到46例孕期不慎服用维A酸的报告，其妊娠结 局：1例人工流产，25例自然流产，9例正常儿，12例畸形儿(其中1例为自然流产)。据Ceyrac等报道，至1990年，药品厂商收到孕期有用药史的766例报告，其中人工流产或自然流产492例，出生正常儿95例，出生畸形儿101例，78例在报道时仍在妊娠中。孕妇服维A酸类药物后致畸作用的危险比一般致畸原的危险要高得多，其致畸危险与典型的强致畸药物反应相近，二者的致畸率均比自然发生率高20倍以上。停用维A酸类药物2～3年仍有致畸危险。外用维A酸类制剂，安全的洗脱期建议为半年至一年。

     以上内容摘录自“中国药学杂志990903”。

     维A酸类药物其他不良反应

     1. 外用药物的不良反应：

     外用维A酸类药物以皮肤黏膜刺激反应为主，临床表现包括刺痛，感、灼烧感、搔痒、干燥、脱屑、红斑等，发生时间通常是接受治疗的第1个月，通常情况下，用药剂量越大，出现不良反应的程度越严重。为了使不良反应减少，外用维 A酸类药治疗时应当先于局部小面积、低浓度给药。

    

     局部应用维A 酸的吸收非常少，缺乏致畸的证据。但备孕和孕期妇女应避免外用，特别是外用他扎罗汀。

     2. 内用药物的不良反应

     (1)皮肤黏膜：

     口服维A酸类药物，也会引起皮肤黏膜不良反应，也是药物有效吸收及起效的标志。表现为 皮肤干燥、唇炎、结膜炎、瘙痒、掌跖脱屑等。少见的有指甲变脆、甲周化脓性肉芽肿、光敏反应、面部、躯 干、手背等鳞屑性红斑丘疹或水疱，后者易误认为治疗后银屑病加重。上述这些表现统称为维A 酸皮炎 (retinoid dermatitis)。通常不良反应发生与药物的剂量关系密切，可对症处理，例如使用保湿润肤霜或人工泪液可有效预防或缓解。

     (2)肝功能损害：

     服用维A 酸类药物可以使10%以上的患者肝转氨酶水平升高，肥胖、高脂血 症、酗酒、合并其他药物治疗等是发生肝酶异常的重要危险因素。合并肝病患者使用需慎权衡利弊，并加强肝功能监 测，但通常不需要合并抗肝炎病毒药物治疗。异维 A 酸肝损害的发生率显著高于阿维 A 和维胺酯。

     (3) 肌肉和骨胳不良反应：

     常发生肌痛和关节疼痛，发生率高达20%，尤其是异维A 酸。长期系统应用会出现骨代谢异常。

     (4)对脂肪代谢的影响：

     常引起血脂代谢改变，包括甘油三酯、胆固醇升高和高密度脂蛋白水平降低， 通常是轻度的升高，且呈剂量依赖性。

     (5)脱发：

     可致25%患者生长期脱发，少部分呈弥漫性斑秃。

    

     (6) 其他严重的不良反应：

     ① 神经系统毒性，表现为良性颅内压增高，可致假脑瘤或良性颅内压增高，通常与四环素类药物合用会显著增加发生的风险，并可能导致抑郁；

     ② 循环系统损伤，表现为严重水肿，甚至死亡；

     ③ 肾功能损伤，表现为肾衰竭，有死亡案例发生；

     ④ 诱发高血脂、糖尿病；

     ⑤ 诱发肝炎、肠梗阻；

     ⑥ 导致骨髓抑制；

     ⑦ 出现因眼睑炎、外耳道溃疡的死亡案例。

    

     摘自药物流行病学杂志：2011;20(7):369

     来自国家药监局的提醒

     早在 2010年08月11日，国家药品不良反应监测中心发布第31期《药品不良反应信息通报》，异维A酸可导致罕见且严重的皮肤损害。提醒广大医务人员、公众和药品生产企业，警惕异维A酸的严重皮肤损害及其他使用风险。罗氏公司在其全球药品安全数据库中发现了66例使用异维A酸后出现严重皮肤损害的病例报告，包括多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症。

     前方高能预警

     向左滑动查看

    

     表皮松解症

     自2004年至2010年7月15日，国家药品不良反应监测中心共收到异维A酸口服制剂致不良反应病例报告259例，其中严重病例4例。不良反应主要累及皮肤及附件，如皮肤干燥、 皮疹、瘙痒、脱屑、脱发、口唇干燥等，未见严重皮肤损害；其次为神经系统损害，包括头晕、头痛、感觉异常、嗜睡、失眠等；其他不良反应还包括：肝功能异常、胃肠道反应、过敏样反应、肌肉疼痛、听力异常等。

     国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息，提醒医生和患者详细了解异维A酸的潜在风险，权衡用药利弊。国家食品药品监督管理局建议医师详细了解异维A酸的禁忌证、不良反应、注意事项、相互作用等安全性信息，在使用异维A酸前详细询问患者的过敏史、疾患史(如精神障碍、高 血脂症、肝损害)、联合用药情况、女性妊娠情况等，与患者沟通药品的潜在风险信息，最大限度减少不良反应的发生。

    

     局部皮肤疾病尽量

     不要采用口服药物治疗

     从上述不良反应看，虽然维A酸外用制剂也存在致畸风险和皮肤刺激性等不良反应，但危及生命的严重不良反应主要发生在口服用药的全身治疗过程中，因此，对于局部皮肤疾病尽量不要采用全身用药治疗。

     实际上用口服的方式治疗皮肤疾病是非常不经济的方式。口服药物经过胃肠道吸收入血后，绝大部分药物通过血液进入血流量大的器官：心、肝、脾、肾等，被带到皮肤的药物量极少，带到病变皮肤部位的药量少之又少，就相当于“一座花园极小一处有虫害，我们却用弹药轰炸了整座花园”，多么可怕的行动。

     痤疮(痘痘)不是一个危及生命的疾病，完全没有必要口服“维A酸”、“四环素类抗菌药”进行“毁灭式”治疗，虽然“药害事件”不会发生在每个服药患者身上，但遇到了就是100%，无法挽回。25%患者可能长期脱发，这个概率真的很大!

    

     有一种爱不会再来，如果生命消逝了，美丽也会烟消云散，敬畏生命，敬畏每一片药。

     服药前请认真阅读说明书，药物可以治疗疾病，也可以导致疾病。

     痤疮不是一个要命的病，请不要选择伤害性的方式治疗它。

    

     END

     文字 / 武汉大学药学院丁虹教授

     排版 / 咩挤

     封面 / https://dribbble.com

    

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     向生命致敬

     武汉大学丁虹教授团队

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