如何正确看待钟南山院士的研究成果“复方板蓝根体外抗新冠病毒有效”
2020/10/19 22:19:31丁虹教授 虹说健康

    

     如何正确看待“复方板蓝根体外抗新冠病毒有效”

    

    

     作为一个从事新药开发30多年的药学人，当我听到钟南山院士宣布他的最新研究成果“复方板蓝根体外抗病毒有效”的新闻时，内心没有一丝丝感觉，因为对我们来说，它就是一个实验阶段的研究结果，而且是极其初步或粗糙的研究结果，甚至不值得我去重视或开展相关研究，因为“体外有效”与“动物体内有效”与人体内有效”相差十万八千里，体外有效的东西，进入人体有效，概率万分之一都不到。如果体外有效，对人就有效，肿瘤早就被攻克了，全世界每年要毕业数不清的从事肿瘤研究的“硕士、博士”，每个可以毕业的学生一定在“细胞水平上(体外培养肿瘤细胞)”证明了他们观察的物质可以抗肿瘤，否则他们毕业不了，可是肿瘤依旧难以治愈，因为，体外有效的那个浓度，我们通过注射或口服的方式很难让药物达到有效浓度，所以无效；或者可以达到有效浓度，毒性又太大，肿瘤细胞没杀死，人先死了。因此，对我们做药的来说，体外有效，只能说明，这个研究可以继续下去，赌赢的概率万分之一，甚至百万分之一。

     虽然概率很小，但我们做药人必需坚持，去追寻那万分之一的机会。瑞士诺华药业开发的格列卫(伊马替尼)被誉为2001年用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)的“奇迹药”，将存活率从50%提高到90%。但整个投资巨大，失败率极高。诺华砸进去836亿美元，只有21个新药被批准。格列卫研发花半个世纪，50亿美金，不是像钟院士那样，用几个月“养个细胞、养个病毒，加上板蓝根溶液”，病毒就死了，然后就开大型发布会，让全国人民盲目的兴奋起来。为什么我在听说这个新闻的时候，都不会有冲动也去研究下板蓝根呢？而且是复方板蓝根呢？因为，我们的研究逻辑是，发现一个物质有效，还必需要解释它为什么有效，这个物质才有可能继续研究下去，而复方板蓝根里面有多种药材，有上百种化学物质，要从中发现哪些物质有效，并且知道为什么有效，基本上是很难完成的任务，所以，我们会等待钟院士的进一步研究结果，至少要将“目标范围集中”点，我们才会分析“赢的机会”，才会决定是否“跟踪研究”下去。

     格列卫这个药物就是标准的新药研发路线：先花了很长时间了解“正常细胞是如何向肿瘤细胞突变的”，发现其中一个关键靶标“酪氨酸激酶异常激活”；再开始寻找“酪氨酸激酶抑制剂”，从众多的“候选化合物中”找到“格列卫”：“有效且不良反应在可耐受范围内”，前后用了50年时间，花费50亿美金。科学研究最需要的是“沉稳专注”，最不可取的是“浮躁”，板蓝根是否能抗新冠病毒？还有很长的路要走，用一个体外实验去开“隆重的新闻发布会”，不符合研究逻辑，也会误导不懂医学、药学的民众。

    

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     为什么很多物质体外有效、体内有效的概率很低呢？

     下面是我上药理课的一张PPT，介绍了一个专业的名词“阈浓度”： 即刚能引起效应的浓度(最小有效浓度)。就是低于这个浓度，无论多么有效的物质，都无法发挥作用，因此，药物吸收到体内后的血药浓度是否能达到有效浓度，并可长时间维持在这个浓度在有效浓度之上，成为一个药物是否能够在体内发挥疗效的关键问题。

    

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     影响药物达到有效浓度的主要因素有3个方面：

     1、 吸收因素：药物服用下去，需要通过各种方式穿越各种屏障吸收到血液中，很多物质因为结构的原因，导致理化性质不易被吸收，这类物质“体外可能是有效的”，因为体外实验是直接将药加到细胞、细菌、病毒上，不存在吸收问题，因此，体外有效，体内实验不一定有效，而且这种概率非常大，这是为什么采用“反向药理学方法进行高通量药物筛选”，看上去高大上，但目前基本没有成功案例的原因。

     2、 分布因素：药物吸收到血液后，并不是在血液发挥作用，它还需要再穿越各种屏障进入病变组织细胞才能发挥作用，而不同的药物，在机体中分布的部位不同，比如氧氟沙星等抗生素在全身组织中基本是均匀分布的，如果口服用它来治疗“皮肤疾病”，在皮肤中的浓度很少，大多数分布到肝、肾、心脏了，这些不需要治疗的部位被“药物毒害了”，就是药物的不良反应，而皮肤由于药物浓度很低，治疗效果比较差，是一种典型的“大炮打蚊子的战略”，杀敌100自伤1000；再比如用氧氟沙星治疗“泌尿道感染”，由于沙星类药物在泌尿道分布并不多，因此，疗效不好，整个疗程常常需要1周到2周，但我建议泌尿道感染的患者用“呋喃妥因”，一般3天就好了，这是因为我了解它的分布，它主要集中在泌尿道，尿道浓度高，所以治疗效果好。那么一个问题就是，板蓝根用于治疗感冒，我们希望它的药物浓度主要分布在鼻部或咽部，而新冠病毒主要集中在“肺部、神经根部、肌肉部位”，板蓝根里面的有效成分能到达那里吗？不能到达目标部位，体外有效，体内就不会有效。

     3、 代谢、排泄因素：对人体而言，任何一个药物它会被当成“外来侵略者”，机体是要消灭它的，消灭它的方式是“代谢和排泄”。因此，药物一进入体内，机体就开始启动清除模式，有些物质非常不幸，一进入体内，十几分钟就被清除了，十几分钟的时间，没有药物可以真正发挥作用，我们为什么要一天多次给药呢，就是要弥补药物不断被清除的问题，希望能保证药物始终在有效浓度之上，只有长时间维持有效浓度才能发挥药物作用。谷胱甘肽是一个小分子肽，是日本上市的一个治疗肝炎的药物，目前据说准备撤市，因为疗效不明确，因为它在血液里的半衰期非常短，在肝脏中的有效浓度只能持续2小时左右，因此，疗效不确定。这是为什么“肽类的药物很少，因为肽类的物质非常容易被机体消灭，肽类的物质目前主要用于保健品”。消灭药物的器官主要是肝脏和肾脏，而体外实验没有肝脏、肾脏的存在，药物永远都是24小时在发挥作用，而进入体内后，药物是会被消灭的，而且很多化学物质被消灭的速度很快，因此，体外有效的，绝大多数体内无效。

    

     因此，新药研发成功的概率就如同“精子让卵子受孕的概率”：1500万条精子/次，才能保证有一个精子让卵子受孕。“体外有效”距离“体内有效”的路途非常遥远，且路途险象环生，最终的胜利者是建立在无数阵亡者基础之上的。

    

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     中药也需要科学，用科学的态度看待中药，才是对传统文化最大的保护。

     中医中药有着非常高级的哲学境界，“辨证论治”非常值得我们秉承下去。在科学技术高度发达的今天，我们一定要靠“望闻问切”等等来实现辨证论治吗？我们一定要照搬传统的中药治病的原则吗？理性的思考下，上世纪50年代，中国人的平均寿命是48岁，现代科学的发展，让中国人的平均寿命提高到了75-78岁，中国的平均寿命只排在世界的第75位，如何利用中医药的宝贵财富，结合现代科学的发展，是中国科学家要深刻思考的问题，一味的坚持2000多年前的东西，一定不是我们老祖宗的愿望。文化、哲学可能不会完全随时间推移而进步，但科学一定是随时间推移而进步的，求证真相是科学家的职业信仰，而不是盲目崇拜，否则社会就难以进步。

     我在研究中药过程中遇到的最大瓶颈就是：中药不易呈现标准的“量效关系”。标准的量效关系就是低剂量有效、中剂量效果更好、高剂量效果更更好，超过有效剂量10倍或30倍后才出现毒性，有标准的“量效关系”，医生用药、患者服药就比较有保证。就是在正常的服药剂量下，是可以保证有效而不产生毒性的。但是我研究了20多年的中药，中药常常呈现“剂量倒U型”，就是低剂量无效，高1倍剂量的中剂量有效，再高1倍剂量的高剂量又无效或产生毒性，这样会导致“临床效果无法预期”。因为不同的人吃同一个药物，他的吸收程度不一样，对药物的反应程度不一样，药物剂量仅仅相差1倍就导致“有效或无效”，这就使得“无效治疗”成了大概率事件。下图是我们做过的一个已上市中药“***护肝颗粒”的实验结果：给大鼠喂食酒精，形成酒精性肝病，再给“谷胱甘肽(日本原研药)、护肝颗粒高、中、低剂量，可以发现，谷胱甘肽显著有效，日本在考虑撤市，可能是动物有效，人体内效果不明显；护肝颗粒中剂量还是有效的，但增加1倍的剂量不仅没效，肝损伤程度加重，低1倍剂量又无效。

    

     为什么会出现这样的情况呢？

     因为中药的化学成分非常复杂，能够护肝的，只是其中的某个成分或某几个成分，而其他的成分可能是无害的、或无效的、或有害的、或与有效成分拮抗的，遇到一个合适的剂量，有效成分占主导地位，就表现为有效，遇到有害成分占主导地位，就表现为更严重的伤害，所以，我们要让中药发展下去，造福人类，我们需要在前人基础上，利用现代科技手段，弄清楚其中的有效成分，并弄清楚作用机制，实现“精准、有预见性用药”。

     板蓝根一定要用于“抗新冠病毒”，钟南山院士还任重道远，祝愿院士团队在严谨的科学研究基础上获得“抗击新冠”的成功。

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