感受疼痛，也是男女有别的
2015/8/2 丁香园

     英国有句谚语，叫做「Elephant in the room」，字面意思是指一只大象在一个狭小的房间里。这是非常明显的事实，却没有得到人们足够的重视……

     细胞、动物以及人体实验中的性别因素也就像是一个房间里的大象，人人可见，但却经常视而不见，是怕麻烦？还是真的无关紧要？

    

     感受疼痛男女有别

     今年 6 月 29 日，《Nature Neuroscience》(doi:10.1038/nn.4053)公布的一项研究表明，雄性小鼠和雌性小鼠对于疼痛作出反馈的免疫细胞是不同的。这一重大发现或许可以解释为什么有些疼痛药物的临床实验会失败。

     一直以来，研究人员通常使用的是雄性小鼠，他们担心雌性小鼠发情期间的激素变化会增加额外变量，使得数据变得更复杂。而为消除这些变量，需要调整动物的生理周期，这个过程将会消耗更多时间和人力。

     该研究团队之前的研究就发现，小胶质细胞上的某一受体会触发雄性小鼠的痛觉敏化，但雌性小鼠不会如此。

     研究人员还通过基因工程手段改造小鼠，使得小胶质细胞中的 BDNF 基因可以在动物的生命过程中任何时候都可以被删除。

     起初，这些动物表现出神经损伤的正常反应。BDNF 基因敲除一周后，雄性动物的超敏反应消除，但在雌性动物中依旧还在。这证实，雄性动物过敏疼痛取决于小胶质细胞中的 BDNF 信号，但在雌性动物中，它是由一些其他机制介导的。

     目前尚不清楚该结果是否可以直接应用到人类，但他们认为这揭露了止痛药研发的重要问题——不同性别的疼痛机制是否不同，中枢神经系统在不同性别中的功能是否不同。

     性别问题由来已久

     早在 20 多年前，美国国立卫生研究院(NIH)就建立了女性健康研究协会，致力于消除实验中「女性」受到的不公平待遇。1993 年规定，NIH 所资助的临床研究项目都应当纳入女性研究对象。

     然而，时至今日，在动物实验中，科学家们还是经常避免纳入雌性动物。

     2010 年，美国神经内分泌专家 Annaliese K. Beery 和加州大学伯克利分校的 Irving Zucker 共同发表了一篇论文，他们对往年的动物试验做了调查分析，发现在 2009 年发表涉及的动物实验中，10 个学科中有 8 个偏向选用雄性动物做实验，这种「偏爱」在神经科学领域中尤为明显。

     在单性别研究中，雄性与雌性的比例为 5.5:1。

     他们发现，在过去的半个多世纪中，临床实验中男性比例有所下降；细胞和动物实验中的雄性比例却在不断升高；一些研究虽然同时纳入两性，但也经常无法分析性别因素所起的作用。

     下图所示为不同领域的实验中性别所占的比例

    

     2014 年，NIH 已再次强调在细胞和动物实验中需要真正地平衡性别因素，并将其作为一个基本变量纳入考虑。并且同年 10 月开始实施新政策，要求研究人员在上报研究申请时，需同时报告关于平衡实验中动物和细胞性别的比例。

     NIH 女性健康办公室副主任 Janine A. Clayton 称：

     越来越多的案例表明，从细胞到生物个体，性别对于生物学机制的影响无处不在。

     为何偏爱选择雄性

     以往的观点认为雌性动物比雄性更多变，雌激素的波动会对实验结果有干扰。

     然而 2014 年早些时候发表于《Neuroscience and Biobehavioral Reviews》杂志的一篇文章中曾提及雄性动物在生理上和雌性动物一样多变。

     举例来说，雄性动物处于独居状态还是和同伴共同生活对实验结果会有不同的影响。有 Meta 分析结果显示，对大多数研究而言，雌性小鼠在激素周期内的各项生理水平波动并不比雄性小鼠大。

     然而，反过来思考，也有一些长期选用雌性动物或是细胞来研究的实验。因为雄性有好斗的天性，因此除去特殊要求(比如药典指定、雌性周期对实验有影响)之外，有些情况会倾向于使用雌性动物，比如 BALB/C 小鼠，裸鼠更是雌性的使用量远远大于雄性的。

     因此，在选择实验对象性别方面，由于盲从和成本的考虑，不同的领域可能对性别的选择倾向不同。我们需要适当同时引入两种性别的动物。这虽然会增加实验成本，但是却意义重大。

     不仅仅是疼痛

     所有的体外实验中，常被忽视的细胞系对于日后的人类临床研究而言将会是一个潜在的「风险」。在文章开始所引述的研究中，两性的差异不仅仅在于基因和神经递质，而是完全不同的细胞在运行截然不同的机制。

     对于细胞和动物的研究最终会「迁移」到人类，如果不提前关注性别问题，迟早会为此付出代价。当然，也并非每一个实验设计都要包含同等数量的雌性和雄性动物，应视具体情况而定。

     推而广之，在今后的实验设计时我们是否可以考虑得更多一些，性别因素尚且会对结果造成如此大得影响，那么，其他各种影响因素呢？

     还望各位实验者在设计实验的时候不要墨守成规。「房间里的大象」既然看到了，就再仔细看看呗，看看它究竟是长什么样子的。

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     本文为特约稿件

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     题图源自：Nature.com

    

    

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