从 6 小时扩展至 24 小时，脑梗后的「黄金」取栓时间改了！
2017/11/23 丁香园

     最近，备受瞩目的 DAWN 试验(Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct)结果公布，在脑血管病界掀起了轩然大波——对于急性前循环大动脉闭塞，取栓时间窗从 6 小时一下子扩展至 24 小时。

     这个结果可以说是人类征服脑梗死的又一历史性进步，但是如何从专业理性角度来看待这项新的研究证据？如何用 DAWN 研究指导我们日常的临床实践？

     下面，就让丁香园(微信号：dingxiangwang)带你细细梳理一番。

     第一个里程碑

     著名的 NEJM (新英格兰医学杂志)，很擅长在特定时间干特定的事情。

     比如说曾经在 2015 年的新年第一天，它发布了以 MR CLEAN (对于急性缺血性卒中动脉内治疗的随机对照试验)为代表的 5 项关于前循环大动脉闭塞急诊取栓治疗的临床研究。

     那一期的杂志用「Change the World(改变了世界)」来形容一点也不为过。

     当人类认识到脑梗死是由血管闭塞引起后，尝试了很多种办法，试图从病因上治疗这一疾病。比如说用药物溶栓、切开血管取栓、用一个类似于网套样的设备从血管内把血栓拉出等等。

     直到 2015 年的元旦，人类才踏出了征服这一疾病的关键一步，实现了一直以来的梦想。

     这一科学假说其实很简单——脑梗死不就是血栓堵塞了血管吗？那我们直接把血栓拉出来就行了呀。

     在这之后，各国迅速更新了相关的指南……

    

     美国指南指出：

     发病 6 小时内前循环大动脉闭塞所致急性脑梗死患者

     可以进行急诊机械取栓治疗

    

     中国指南最高级别推荐：

     对前循环闭塞脑梗死发病 6 小时内的患者

     进行急诊机械取栓治疗

    

     欧洲指南：对于发病 6 h 内且伴有前循环大动脉闭塞的患者，

     可在 4.5 h 内静脉溶栓的基础上，

     联合急诊机械取栓治疗

     在各大指南的大力推广下，在各大专家不断宣讲下，即使不是专业脑血管病的临床医生也已经知道：急性前循环大动脉闭塞所致的脑梗死患者，如果合适，应该尽早进行急诊取栓治疗。

     就是前面提到的关于取栓的 5 项大型研究患者纳入的时间窗也不尽相同，ESCAPE 是 12 小时，REVASCAT 是 8 小时。这些研究都过早的终止，但也得出了阳性的结果。最终多国研究推荐了 6 小时时间窗的急诊取栓。

     作为一个专业脑血管病医生，我自己就见过不少，治疗过不少 6 小时后取栓仍然有良好效果的患者。

     但遗憾的是，之前一直没有这方面的足够有力的证据。

     第二个里程碑

     临床试验的关键在于纳入标准和终点事件，他们一个决定这些试验从什么角度进行验证，而另一个决定这项试验最终如何进行判定是否成功。

     在 DAWN 研究的纳入标准是这样：

     发病 6～24 小时；

     CTA(CT 血管成像)或 MRA(磁共振血管成像)证实存在颈内动脉颅内段和大脑中动脉 M1 段闭塞；

     年龄 ≥ 80 岁，NIHSS ≥ 10，梗死体积 < 21 mL；或年龄 < 80 岁，NIHSS ≥ 10，梗死体积 < 31 mL；或年龄 < 80 岁，NIHSS ≥ 20，31 mL < 梗死体积 < 51 mL(梗死体积由 MRI-DWI 或 CTP-rCBF 确定)。

     从这个纳入标准可以看出，DAWN 研究试图纳入一些症状比较严重，而影像学检查显示梗死核心体积较小的患者。

     从理论上讲，这些患者症状严重说明较大范围脑组织已经发生了功能障碍；而 MRI-DWI 或 CTP-rCBF 却显示已经发生梗死的体积较小，这说明了还有不少脑组织处于已经发生功能障碍但是还没有最终形成梗死的状态；

     在这种情况下，如果恢复了血供，这部分脑组织的功能可能会恢复。这就叫做临床症状和梗死核心的不匹配，也是确定缺血半暗带的一种方法。

     而在 DAWN 研究中，对符合这些条件的病人随机分为两组：一组接受取栓治疗，另外一组接受保守药物治疗。两组患者从发病到随机的中位时间分别为 12.2 小时和 13.3 小时。

     主要终点事件有两个，一个是效用加权 mRS 评分，另一个是 mRS ≤ 2 的比例。效用加权 mRS 评分是将 mRS 的每个分级进行了加权处理，一般研究中用的不多。90 天的 mRS ≤ 2 的比例是大家所熟悉的，代表了预后良好。

     最终试验证明：对于前循环大动脉闭塞，症状重且梗死核心小的患者，急诊取栓治疗使患者 90 天预后良好的比例从 13% 提升至 49%；而取栓治疗并不增加患者症状性脑出血和死亡率。

     更加通俗的讲就是：经过筛选的患者前循环大动脉闭塞患者，取栓治疗使脑梗死后存活的患者预后更好，且不增加不良反应。

     如果说 MR CLEAN 研究是近年来脑血管病治疗的第一个里程碑，那么 DAWN 研究绝对是第二个里程碑，它将部分患者的时间窗由 6 小时扩展到了 24 小时。

     而这意味着成千上万的脑卒中患者能够延长生存时间，提高生存质量。

     质疑、总结、学习

     当然，DAWN 研究也存在一定的质疑，而我简单就以对这篇临床试验的了解，尝试进行解读总结。

     这么长时间了，治疗后还有效果吗？

     答案是肯定的，90 天的 mRS 发现：取栓治疗组预后良好的比例是 49%，而保守药物治疗组的预后良好的比例仅为 13%。取栓治疗使预后良好的患者比例增加了 36%。不得不说，这个效果是真的很好。

     这么长时间了，治疗后出血风险高吗？

     答案是否定的，取栓治疗组症状性颅内出血的发生率为 6%，而保守药物治疗组为 3%，没有统计学差异。同样，两组 90 天的死亡率也没有统计学差异。

     最后总结一下：

     第一个需要强调的也是最重要的是，我们一定要 Evidence based (遵循证据)，要清楚 DAWN 研究并不是说所有大动脉闭塞的患者都可以把时间窗扩大到 24 小时。首先，对象是前循环大动脉闭塞，后循环目前还没有充分的证据；其次，要梗死核心体积小，临床症状重，即存在 Deficit 和 Infarct 的 Mismatch。

     预计 DAWN 研究会很快的改变我们的临床实践，各国指南会针对该研究做出新的推荐。

     最后，我们要清醒意识到，现在社会发展速度远超我们的想象。如果临床中出现了证据还不去学习和更新自己的知识储备，还在用师爷教给老师、老师又教给自己的知识给病人看病，是多么细思极恐的事情啊!

     总结

     目前国际上已有正在致力于血管闭塞晚通的基础研究，动物研究发现闭塞 24 小时后的再通仍然能够获益。

     借用苹果公司的一句广告词：Because the people who are crazy enough to think they can change the world are the ones who do.(因为只有那些疯狂到认定自己能够改变世界的人——才能真正改变世界。)

     也许要不了几年，时间窗这个概念会逐渐消失，多数血管闭塞的患者都可以进行再通治疗。看似天方夜谭，但是几年前，大家也都会认为拿一个手机就可以买鸡蛋灌饼也是天方夜谭呢……

     医学进步的关键时刻总需要少数的研究来推动的，而这些少数研究，又切实影响到我们每个人的健康。

     只有这样，才能让脑梗死患者真正看到黎明(Dawn 试验直译)的曙光。 (责任编辑：陈珂楠、lightningwing，作者吴川杰，首都医科大学宣武医院神经内科)

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     参考文献：

     1. Nogueira, Raul G, et al. "Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct." New England Journal of Medicine 378.1 (2017).

     2. Berhemer, O. A., P. S. S. Fransen, and D. Beumer. "A randomised trial of intra-arterial treatment for acute ischaemic stroke." MR CLEAN). NEJM 372 (2015): 11-20.

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