这个看似「完美」的治疗方法，为何成了医疗惨案
2017/12/20 丁香园
谁都不知道这种治疗方法的结果，但我根本不会在意别人说三道四!这个领域本身就充满了未知数，细胞研究和动物实验都不能说明答案，只有通过临床试验才能真正了解这种治疗手段的效果。
这是 31 年前，基因治疗专家威廉 ? 弗仑奇 ? 安德森(William French Anderson)提到自己的研究和大众的担忧时，给出的「任性又傲娇」的回复。
当时，许多人已经被基因治疗的的美好前景冲昏了头脑。安德森在第一次进行临床试验后，就根据患者家属「以前每次感冒都会引发肺炎，接受基因治疗后却不仅恢复顺利，连纸巾都用地比以前少多了」的描述，认定自己用的基因治疗方法非常有效。
尽管有研究者指出这不过是哗众取宠的噱头，「居然将流鼻涕的频率与纸巾的数量作为疗效评判的标准，简直是个天大的笑话。」但受到安德森的激励，许多基因治疗专家的野心已经膨胀到极点。
他们把目光转向了更多遗传性疾病，失去理智般地决心在这个领域的研究中加速冲刺。
狂热的医生和完美的患者
来自宾夕法尼亚大学的两位儿科医生，马克 ? 巴特肖(Mark Batshaw)与詹姆斯 ? 威尔逊(James Wilson)，就是基因治疗的狂热拥趸者，对充满危险的人体试验非常渴望。
詹姆斯 ? 威尔逊(左)和马克 ? 巴特肖(右)
他们选择了 OTC 缺陷症，这种疾病的患者，通常缺少一种肝细胞合成的代谢酶，因而造成蛋白质代谢的副产物——氨大量积累，致使细胞损伤，并最终导致患者的大脑神经元慢性中毒。
怎么治疗 OTC 缺陷症呢？他们的计划是这样的：选择相对安全的、只会引发普通感冒的腺病毒作为载体，把 OTC 基因整合到腺病毒上，再将这个经过修饰的腺病毒直接导入患者体内，让病毒感染肝细胞后，自主合成 OTC，从而纠正患者体内酶缺乏带来的问题。
这个设想的过程就类似于，几辆名为腺病毒的「出租车」带上了名为 OTC 基因的「乘客」，把他们送到一个之前未被开发的蛮荒之地。几个 OTC 基因「乘客」到达后，开垦土地并繁衍生子，产生一代代新的名为 OTC 基因的「人」。
在二人的设想中，这样的基因治疗应该具有颠覆性的作用，可以彻底纠正患者体内酶缺乏带来的问题。
1993 年夏季，二人开始在小鼠与猴子身上进行试验。小鼠实验很成功，但猴子实验的结果却复杂得多。在注射高剂量病毒载体之后，有一只猴子偶然对病毒产生了快速免疫应答，并且引发了炎症与肝功能衰竭，另有一只猴子因出血死亡。
对此，二人对腺病毒进行了进一步的修饰，并降低剂量，以确保安全。随后，他们就向伦理委员会申请进行临床试验。受当时支持人类基因治疗狂热氛围的影响，这一申请很快得到了批准。
一切就绪，只差受试者这道「东风」了。而远在美国的另一个城市，上天为巴特肖与威尔逊送去了「完美」的患者。
患者叫杰西 ? 基辛格(Jesse Gelsinger)，生来就有 OTC 缺陷症。为了活命，他只得控制自己的饮食，但还是遇到了几次严重的生命危险。4 岁的时候，因为一时高兴吃下的花生酱三明治，让他立刻陷入昏迷，被送往医院抢救。
打那以后，基辛格开始更加严格地控制饮食：所有摄入的热量与成分均需要经过称重、计算占比和严密计划。除此之外，他每天还要服用 32 片药物才能把血氨水平控制在正常范围以内。
命是保住了，但却失去了太多人生的乐趣，饮食限制和烦琐的药物治疗无时无刻不在折磨着基辛格。可想而知，当听到 OTC 试验即将开展的消息，基辛格会有多么的激动，他立马联系了试验的团队，表示自己愿意加入。
在参观临床试验的医院后，基辛格认为这简直是完美的治疗方法，过程短还没痛苦，他迫不及待地签署了知情同意书，准备开始治疗。
治疗前，基辛格摆出胜利的手势
悲剧上演
基辛格进行基因治疗的时间，定在了 1999 年 9 月 13 日上午。
当天，他的血氨水平一直波动于 70 μmol/L 附近，而这个数值不仅是正常水平的两倍，还达到了试验允许的临界值上限。护士迅速将血氨异常的消息告知威尔逊与巴特肖。
而此时，病毒注射的工作已经准备就绪，手术室也处于随时待命状态。解冻后的病毒注射液在输液袋中闪闪发光。
威尔逊与巴特肖争辩了一会儿，最终还是认为应该继续进行试验，「这并不会影响患者的安全」。毕竟之前已经有 17 位患者接受病毒注射，且都可以耐受。
上午 9 点半左右，基辛格被推入介入放射科的治疗室。医生首先为他注射了镇静剂，然后将两根大号导管沿着腿部血管插入靠近肝脏的动脉。大约在上午 11 点左右，外科医生将 30 毫升浓缩腺病毒溶液一口气注入基辛格的动脉。数以亿计的感染性病毒颗粒携带着 OTC 基因涌入了他的肝脏。到了中午时分，整个治疗过程就全部结束了。
当天下午，基辛格的情况非常平稳，但到晚上他回到病房后，却突然发起了 40 度的高烧。等到医生赶来的时候，基辛格已是满脸通红。不过由于其他患者也经历过此类短暂的发热，因此威尔逊与巴特肖并没有太在意这些症状。
基辛格在睡觉之前还给在自己的亲人打了电话说「我爱你」，之后他便昏睡了一夜。
第二天清晨，护士发现基辛格的眼球出现了黄染。化验检查证实，胆红素这种储存于红细胞中的肝脏代谢产物已经进入他的血液中。胆红素升高只可能源自以下两种情况：肝脏受损或者红细胞破坏。而二者都是不祥之兆。
在正常人体内，红细胞崩解的产物或者肝功能衰竭可能很容易得到纠正。但是对于 OTC 缺陷症患者来说，这两种损伤机制产生的协同作用将会导致严重的后果：红细胞破坏后释放出的大量血红蛋白不能得到及时清理，同时受损的肝脏进行蛋白质代谢的能力严重不足，因此根本无力应对血液中多余的蛋白质负荷。而这些代谢废物将导致机体发生毒性反应。
到了中午，基辛格的血氨水平已经飙升到令人难以置信的 393 μmol/L，几乎是正常水平的 10 倍，医院方面迅速向基辛格的父亲和医生通报了病情变化。
基辛格的父亲想不到自己等来的不是儿子痊愈，而是病危的消息。他立刻准备去往医院，与此同时，一组医生已经冲入重症监护病房，开始对基辛格进行透析，以避免他陷入昏迷。
第三天上午 8 点，当基辛格的父亲赶到医院时，他已经出现过度换气与神志不清，同时肾脏功能也开始出现衰竭。重症监护室的医生为他注射了镇静剂，然后尝试使用呼吸机来稳定他的状态。
那天深夜，他的肺组织开始硬化并走向崩溃，用于交换氧气的肺泡被炎性渗出物淹没。现在就连呼吸机也无法将足够的氧气输送至他的体内，于是医生使用了某种可以强制提高基辛格血液中氧气含量的设备。而他的大脑功能也在迅速恶化。医院安排了神经科医生前来会诊，他注意到基辛格的双眼向下凝视，而这也是大脑损伤的体征之一。
第四天清晨，一切都陷入了无法预知的黑暗。到了午后时分，基辛格的状况进一步恶化。他的肾脏已经彻底衰竭，昏迷也在持续加重。
基辛格的父亲此时已经几乎无法辨认出自己的儿子，他处于深度昏迷状态，浑身明显肿胀，到处都是瘀斑，持续的黄疸则造成其皮肤明显黄染。
除此之外，他的身上遍布着各种各样的导管与导线。呼吸机徒劳地做着最后的努力，而氧气在泵入肺部时发出了沉闷的气过水声。病房里上百台仪器正在嗡嗡作响，它们记录着这个男孩在绝望的痛苦中逐渐走向死亡。
第五天上午，基辛格在接受基因治疗后不到一周的时间，被宣布脑死亡。基辛格的父亲在绝望中决定撤掉他的生命维持系统。牧师来到病房，他将手放在基辛格的额头为他行了涂油礼，同时还轻声诵读了主祷文。
当仪器设备被逐个关闭后，整个病房陷入一片沉寂，耳边只剩下基辛格沉重而痛苦的呼吸声。
下午 2 点 30 分，基辛格的心脏停止了跳动，他被正式宣布死亡。
基辛格的笑容永远地停留在了 18 岁
真相浮现
「为什么这项前途无量的技术会半途而废呢？」基辛格死亡后的二十年，他的父亲始终放不下这个问题。
这些年，这位痛失亲子的父亲一直在单枪匹马地致力于反对临床试验过度应用的宣传。虽然他并不反对医学或创新，并且也相信基因治疗的未来发展，但是他质疑最终导致基辛格死亡的那种狂热与幻想的氛围。
回忆起那段黑暗的日子，这位父亲的声音中透露出无尽的悲痛。「他们当时根本没有把握，」他说道，「 他们不仅仓促上马，而且漏洞百出。他们只是急于求成，太急功近利了。」
为了认真剖析该项目失败的原因，多方启动了对 OTC 试验的调查、听证会，试图找出这个男孩的死因。
初步分析结果认定，该项目根本不具备开展临床试验的条件，同时在开展过程中屡屡出现各种失误与怠慢，并且还缺乏基础理论的支持。
首先，确保腺病毒安全性的动物实验进行得过于仓促。其中一只猴子在接种了最高剂量的病毒后出现死亡，尽管项目组已经向上级汇报，并在人体试验中减少了剂量，但是他们没有在知情同意书中注明实验动物死亡的事件。
基辛格的父亲回忆道：「知情同意书中根本没有提及治疗可能导致的危害。它向我们描述的前景就像是一场完美的赌博，好像只要我们点点头，就可以稳赚不赔。」
其次，在此之前接受治疗的患者也曾出现过副作用，而且某些患者出现的严重症状足以让试验终止，或触发对于方案进行重新评估。虽然病历中记述了体温变化、炎症反应以及肝功能衰竭的早期症状，但是这些症状也同样遭到了低估或者忽视。
调查人员发现，威尔逊医生参股的生物技术公司一直从这项基因治疗试验中获利，而这也加剧了人们对于 OTC 临床试验动机不纯的疑虑。
基辛格到底是为什么死的呢？根据化验单结果，在进行病毒注射前，他的血液中就存在高反应性的病毒抗体。人们只能推测，他在接受试验之前接触的病原体可能触发了快速免疫应答，并且在不明原因的情况下迅速恶化。
很显然，哪怕是已经去除了某些免疫原性蛋白、看似无害的「第三代」腺病毒载体，也会在部分患者中引发特异反应。而基辛格的尸检结果显示，他的身体已无法承受这种强烈的免疫应答。
由于项目组急于求成，严重忽视 OTC 临床试验中出现的各种问题，以至于他们根本没有意识到危机已经来临，最终酿成了这场悲剧。
医学方案与试验
哪种载体适合用于基因治疗呢？哪种病毒可以安全地将基因导入人体呢？哪个器官才是合适的靶标呢？就在基因治疗面临诸多亟待解决的难题时，监管层对于这个领域的要求也越来越严格。
OTC 试验所暴露的问题并不只局限于这个项目。2000 年 1 月，FDA 集中审查了其他 28 项临床试验，结果显示：将近半数的项目都需要立刻采取补救措施。鉴于这些问题的严重性，FDA 几乎中止了所有与基因治疗有关临床试验。
「整个基因治疗领域都坠入了万丈深渊」，某位记者这样写道。「1999 年 9 月，基因治疗正屹立于医学发展的巅峰。但是到了 2000 年末，它却沦落为过度科研的前车之鉴。」生物伦理学家也表示：「基因治疗不是一种成熟的治疗手段。」
在科学界有这样一句名言：最完美的理论也会被残酷的现实抹杀。这在医学上可以理解为：低劣的试验可以毁掉完美的方案。
回顾这次失败的案例，OTC 试验可以说是漏洞百出，该项目设计仓促、规划不当、监管松懈且执行错误。此外，OTC 试验涉及的经济利益冲突更是骇人听闻，项目负责人竟然成了商业公司牟利的傀儡。
但这个失败的案例，并不能证明基因治疗是无用的方案。
尽管基因治疗的发展曾经遇到了困难，但这一治疗方向——将基因导入人体或细胞来矫正遗传缺陷、或改造自身细胞以对抗疾病，仍被证明有无限被探索的价值，这是一条有可能创造出强大作用的全新医疗技术的路径。
今年 8 月，FDA 已经首次批准了美国的第一个基因治疗，开创了治疗癌症和其它危及生命疾病的新方法。这是基因治疗摆脱初期试验质量低劣的阴霾，成为临床上可以信赖的治疗手段的一步。
冲动之下的低劣试验会毁掉完美的方案，而严谨审慎的论证研究，才能让优秀的方案得到真正的体现。或者，比起依靠经验，而不是通过科学实验就能通过临床审批的「药物」，还是强多了。
本文内容节选自悉达多 · 穆克吉撰写的《基因传》，由中信出版社授权，责任编辑单人加整理发布。
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……
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