双 β-内酰胺类不能联用？哪些抗菌药物可以联用？一文帮你解惑！
2021/8/16 12:00:00 丁香园
抗菌药物的联合使用在临床上十分常见，特别是在重症病患中。但是抗菌药物的种类繁多、临床联用的情况复杂，因此问题多多。
一些特殊的抗菌药物联用，比如在肺炎治疗中，双 β-内酰胺类抗菌药的联用，就一直存在争议。
那么，抗菌药物究竟怎么联用才正确？
一、抗菌药物联合使用的基本原则
抗菌药物联合使用的适应症[1]：
1、不明病原体的严重细菌感染，为扩大抗菌范围，可联合用药，待致病菌明确后调整用药。其中包含免疫缺陷患者的严重感染。
2、单一抗菌药物不能控制的感染。如混合性感染，以及多重耐药、泛耐药、全耐药菌株导致的感染。
3、结核病、慢性骨髓炎等需要长期用药治疗的特殊疾病。
4、联合用药可减少药物的剂量，在保证疗效的前提下降低药物的毒性和不良反应。如两性霉素 B 在治疗隐球菌脑膜炎时可合用氟胞嘧啶，减少两性霉素 B 的毒性反应。 按照抗菌药物的作用特点，大致可以分为四类[1]：
I 繁殖期杀菌药，如 β-内酰胺类；II 静止期杀菌药，如氨基糖苷类、多粘菌素类；III 快速抑菌药，如大环内酯类、四环素类；IV 慢速抑菌药，如磺胺类。
传统的观点认为不同类药物的联合产生的效果如下表：
对于上表内容，比较有争议的是 I+III 这种联用方案。传统的观点认为，由于 III 类药物迅速抑制细菌蛋白质合成而使细菌处于静止状态，造成 I 类抗菌药物活性减弱。
但是，临床实际的使用效果如何？
二、抗菌药物联用的特殊情况
1、β-内酰胺类联合大环内酯类或四环素类
尽管传统的观点认为 I、III 类药物不宜联合，但在肺炎治疗的的临床实践中，β-内酰胺类联合大环内酯类常常可以获得更好的疗效，这一点已是业内共识，其原因不仅仅在于联用后扩大了抗菌谱，还与大环内酯类的组织分布等多种因素有关。
另一个典型的例子是幽门螺杆菌的根除治疗，各指南推荐的常用方案中均包含阿莫西林联合克拉霉素。这也与传统的观点相悖。
针对广泛耐药肠杆菌科细菌和鲍曼不动杆菌的感染治疗方案中，我们也经常会用到替加环素+碳青霉烯类、头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦+米诺环素或替加环素的方案，且这些方案常常是少数可用的方案之一。
因此，传统的理论与实事并不完全相符，这方面尚需要深入的研究，而《药理学》教科书中 I+III 拮抗的说法应当得到纠正。
2、双 β-内酰胺类联合
既往的观点认为，同类药物联用属于重复用药，是不合理的。对于 β-内酰胺类抗菌药物，其作用靶点均为青霉素结合蛋白(PBPs)，两种同类药物联用会产生竞争性拮抗作用。
然而，临床应用中例外的情况并不少见，最简单的例子就是抗耐青霉素酶的革兰氏阳性菌时选择阿莫西林/氟氯西林，该药是临床常用药物之一，也是双 β-内酰胺类药物联用的最常见例子。
其他双 β-内酰胺类药物联用的方案多见于一些特殊情况，如下表所示：
鉴于抗感染相关的文献资料众多，以上总结的可能并不完全，仅用于说明双 β-内酰胺类联合在某系情况下有其合理性。 PBPs 是一类广泛存在于细菌细胞膜表面的膜蛋白，目前已知至少有 PBP1~8，不同的 β-内酰胺类药物结合的 PBP 亚型不同，也就不存在竞争性拮抗，这是双 β-内酰胺类联用的理论基础。
三、临床常用的抗菌药物联用方案
注：碳青霉烯类不包括厄他培南；抗铜绿假单胞菌 β-内酰胺类包括碳青霉烯类(美罗培南、亚胺培南)、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦。
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参考文献：
[1]杨宝峰, 陈建国, 主编. 《药理学》,第九版, 人民卫生出版社
[2]王明贵,译. 广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识. 中国感染与化疗杂志. 2017,17(1):82-92.
[3]范洪伟,主译.《热病》,第48版, 中国协和医科大学出版社
[4]国家卫生计生委医政管理局&国家卫生计生委合理用药专家委员会.《国家抗微生物指南》第2版, 人民卫生出版社.
[5]耐万古霉素肠球菌感染防治专家委员会. 耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识. 中华实验和临床感染病杂志(电子版). 2010,4(2):224-231.
|延伸阅读
《抗菌药物临床应用的基本原则》2015 版
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