为了千亿市场，这些药企正把新型毒品塞进医生处方
2021/8/24 11:55:00 丁香园
作者：happy 狗
如果大家经常收看抗战或二战题材的电影，可能会看到一个画面：
被俘虏后死不招供的战士伤痕累累奄奄一息地瘫软在老虎凳上。此时束手无策的敌人就会派出最后一个手段：给其注射大剂量的「真话剂」试图让其在迷幻中透露情报。
这种「真话剂」就是大名鼎鼎或者说是臭名昭著的 LSD 致幻剂。在大多数国家里，LSD 都算是一种交杂着战争伤痛和禁毒需求的禁忌药品。
但很少有人知道，最近在全世界最繁华的美股市场，有几家医疗公司正在试图将新型毒品 LSD 纳入医生的药单。
而市场的反应告诉我们，资本的目光正在狂热地注视这个新兴领域。几家致力于 LSD 和迷幻蘑菇的医疗概念股正在被疯狂爆炒，股价一路攀升。
一家致幻剂公司登陆纳斯达克 图源：Twitter
资本青眼有加的致幻药医药化概念，究竟是一次新医药革命还是一次大型韭菜收割现场？致幻剂为何先后被人推向合法化？致幻剂药用究竟靠不靠谱？
精神控制的手段，合法化的毒品
LSD ，学名麦角酸二乙胺，可与多巴胺受体以及血清素受体结合，给人带来迷幻和快感。
最初 LSD 面世时，除了短暂地被当做精神类药物使用外，还被认为可以模仿精神分裂症。因人体「快乐素」多巴胺和苯乙胺的化学性质相似，有学者也提出了一种理论：认为精神分裂症是由内源性产生的致幻物质引起的，只是这种致幻物质数量足够小，很难会被发现。
因此，LSD 曾一度被视为可以更好地观测精神分裂症患者如何主观改变认知的检测工具。但很快这种心理模型因为没有足够的学术支撑于不久后被推翻，而 LSD 也因为成瘾和迷幻作用一直被主流学者诟病。
与此同时，美国中央情报局(CIA) 注意到了这种迷幻药剂。从 1950 年代开始，CIA 将 LSD 引入美国，以超 240,000 美元的价格垄断了所有合法产能，试图用 LSD 对人类进行精神控制。
CIA 启动了一项名为 Project MKUltra 的研究计划：秘密将 LSD 传播到美国的医院、诊所、监狱和研究中心。在受试者不知情的情况下，向 CIA 雇员、军事人员、医生、政府特工、妓女、精神病患者和公众成员施用 LSD，以研究他们的反应。除此之外，当时持有 LSD 在美国并不属于违法行为，这也让秘密实验在很长时间都没被发现。
图源：YouTube 视频截图
就这样，合法可以吸食的 LSD 成为很多瘾君子的入门毒品。有禁毒报告显示，当时美国 13 个州郡近一半的毒瘾者都是在体验过 LSD 后，开始主动寻找大麻或海洛因吸食。
1968 年 10 月 24 日，拥有 LSD 在美国被定为非法。1975 年的国会记录也首次将美国军方和 CIA 合谋的精神控制实验曝光于世，群众闹得沸反盈天。随着 FDA 批准的最后一项关于 LSD 患者的研究于 1980 年结束，LSD 等致幻类药物新型毒品之名彻底坐实。
然而到了去年，LSD 竟然伴随着疫情再次合法化：2020 年 11 月，俄勒冈州在选民投票后，宣布将持有 LSD 合法化。
政策的变化犹如一声赛场信号，不仅仅满足了瘾君子们的夙愿，更泛红了无数双资本的双眼。
从去年开始，大量研究 LSD 的新型公司破土而出。而有意思的是，他们瞄准的都是一个领域——精神类疾病。
为了这瓶醋，凑一盘致幻剂馅儿的饺子
在几家现在爆火的迷幻药物研发公司中，主打的明星产品不尽相同，有的公司主要研发 LSD ，有的则将重宝压在从神奇蘑菇提取出来的致幻成分裸盖菇素。
但他们瞄准的市场都几乎出奇一致，就是精神疾病领域中的抑郁症、焦虑症等。动作如此整齐划一，仿佛他们就是为了这瓶醋，凑得致幻剂这盘饺子。
「一旦 LSD 作为精神药物能过审上市，带来的将是不亚于西地那非的市场规模。」对于投资人来说，抑郁症这瓶醋也实在是太香了些。
据世界卫生组织(WHO)2019 年披露的数据显示，全球有超过 3.5 亿人罹患抑郁症(其中 1 亿人患有难治性抑郁症)近十年来患者增速约 18% 。我国《2019 中国抑郁症领域白皮书》也显示，中国泛抑郁人数逾 9500 万。
参考文献 1
大量患者带来的必然是大量的药物需求，据福布斯估计，全球每年抑郁症的处方销售额为 500 亿美元，而心理健康市场的年销售额约为 1000 亿美元。尽管如此，在亚太地区仍有超过半数的精神疾病患者没有得到治疗。可以说抑郁症药物的市场完全没有达到极限。
此外，这些庞大的潜在患者群体能选择的药物其实并不多。因为抑郁症患者病情复杂，也并不是所有临床指南的规定用药都能适用。
日本精神保健福祉士川平纯二告诉丁香园，如果 LSD 们成为治疗抑郁症领域的突破药，将完全开辟另一个区别于 SSRI 等药物的全新治疗手段：「对于普通抑郁症患者来说，这是一个有慢病属性的新药；对于难治性抑郁症患者来说，这也是一种有着罕见药属性的新药。」
「基本上挣钱的点致幻剂都占了，资本市场怎能不疯狂。」川平纯二表示，即便是在学界，致幻剂也成为了研究热门。
SCI 的新财富密码
有文献统计，2009 年至 2018 年内美国 FDA 批准用于精神类疾病的新药仅有 16 种。抗精神病类药物的研发其实远比其他领域的新药研制困难。
「要想研发一种新的药物，弄清病原体的生物学背景和病理生理过程至关重要；这样才能研发出针对性的新分子实体(NME)，从而确定 NME 的浓度和效率。」
昭和药科大学修士孙徽宗告诉丁香园，若能达成这些步骤，这种 NME 就有 97% 的概率获批成为一种新药：「然而，抗精神病药的研发成功率不足其十分之一。」
孙徽宗其所在的项目组也有神奇蘑菇在躁狂症方面的研究在做，他回忆道当时其导师在立项时说过「改造致幻剂的化学成分要比寻找一种新 NME 更快些。」
显然，药学家或者精神医学家能想到这点的不在少数。据彭博社统计，目前关于致幻剂药物创新领域的论文，其年均发表数量在最近十年间增长了一倍。迷幻药在精神药物领域俨然成为学术热点。
LSD 临床试验在今年 2 月还有新进展图源：FDA 官网
2020 年 12 月 9 日，Nature 发表一篇来自加州大学戴维斯分校的致幻剂论文。该团队在致幻剂伊博格碱基础上，合成了水溶性、非致幻性及无毒的伊博格碱类似物 Tabernanthalog (TBG)。通过药理学评价，团队发现 TBG 能通过增加突触可塑性来降低实验者觅药行为，还能产生抗抑郁药样效应。这些结果证明，通过改造致幻剂化学结构，似乎使 LSD 用于疾病治疗。该团队作者教授 David E.教授认为，这种新型 TBG 似乎可以促进脑神经的可塑性。如果这种方法被证明是有效的，那么患者服用该药物的剂次就会逐次递减，不必无限期服用。
另一种致幻剂，裸盖菇素在药用研究方面走的甚至要比 LSD 更远。
英国帝国理工学院医学院曾运用 FMRI 技术进行脑部研究，发现健康被试在进行静脉注射裸盖菇素后，其丘脑区域、前扣带皮层和后扣带皮质层发现了大脑血流量和血氧依赖水平的降低。这意味着裸盖菇素可以降低关键部位的活跃度和关联，使得大脑进入了不束缚的认知状态。学者们在抑郁症患者身上重复了同样的试验，也得到类似的结果。
参考文献 3
目前，裸盖菇素已经多次拿到美国 FDA 授予的突破性疗法。
据福布斯统计，大部分致幻剂的临床实验都已经进行至临床 2a 期。进度最快的一项是用于治疗严重 PTSD 的致幻剂 MDMA，其临床 III 期实验结果已经于今年 5 月份在 nature 见刊。 
pubmed 截图
来自现实的冷水法律合规(美国)，资本青睐加上实验迅速。致幻剂从毒品行业走向合法医药似乎看起来已然是一片坦途。
但事实真的会如此顺利嘛？精神保健福祉士川平纯二对丁香园表达了一种消极的态度。
「如果仔细看这些公司主导的临床试验可以发现，很多都是以辅助疗法地名义开展的，这显然是一种取巧。」川平认为，在精神治疗方面 FDA 对辅助疗法一直是一种较为宽松的态度。然而致幻剂作为一种流传百年的成瘾药物，这种所谓的鼓励探索态度是否正确，其实还有待商榷。
此外，孙徽宗也有一点没有想明白，如果致幻剂医药化仅仅是为了以辅助疗法或替代药物地身份获批上市，按照世界各国药监局的严苛规定，这种所谓新药其实很难做到大量推广或者说满足那些注资方的胃口。
「我们需要对这些医药公司保持警惕。」孙徽宗举了一个例子：一个致幻剂公司 Cybin 花费重金挖到了 FDA 前精神病学产品负责人，在通告中孙徽宗并没有找到任何有关敲除致幻剂致幻作用的规划，而是看到了一种盈利为导向的决心：「其立项结果的核心目的是为了在 FDA 快速过审，说实话这让我很失望。」
FDA 原精神药品产品负责人加入致幻药企业图源：Forbes 截图
除此之外，LSD 等致幻剂物质虽然在少数地方被允许合法持有，但在包括我国在内的大部分国家都对这种新型毒品持零容忍态度。其医疗变体以后能否在我国落地还是未知数。
联合国仍定义 LSD 为新型合成毒品
湖南省戒毒中心陈萍(化名)主治医师告诉丁香园，LSD 等新型毒品虽然生物成瘾性没有可卡因、冰毒这类毒品强，但依然存在很强的精神依赖性。更重要的是，这些 LSD 会经常被鼓吹成「合法毒品」、「比大麻还弱」，继而推荐给年轻人吸食。而这些进入门槛的人再次接受其他毒品的可能性就会变得极大。
陈医师提醒到：「目前国内尚无致幻剂治疗抑郁症等精神疾病的进展和认知，LSD 等致幻剂及其变体仍是强管制药物。从境外或者携带致幻剂入境有可能涉嫌走私毒品犯罪，希望大部人不要因为部分地区合法就存在侥幸心理。」
致谢：本文经大阪府保健所精神保健福祉士 川平纯二、昭和药科大学毒理学专攻 孙徽宗修士 专业审核
策划：Origami、gyouza 题图来源：YouTube 视频截图参考文献：1、Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017.2、Watts, R. D., Krzanowski, C, Nutt, J. D. & Carhart-Harris, R, L. Patients’ accounts of increased ‘connection’ and ‘acceptance’ after psilocybin for treatment-resistant depression. Journal of Humanistic Psychology (2017).3、Carhart-Harris, R.L., Roseman, L., Bolstridge, M. et al. Psilocybin for treatment-resistant depression: fMRI-measured brain mechanisms. Sci Rep 7, 13187 (2017).4、Mitchell, J.M., Bogenschutz, M., Lilienstein, A. et al. MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Nat Med 27, 1025–1033 (2021).5、Nutt D. Psychedelic drugs-a new era in psychiatry?Dialogueeurosci.2019;21(2):139-147. doi: 10.31887/DCNS.2019.21.2/dnutt. PMID: 31636488; PMCID: PMC6787540.
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