1 人死亡 4 成脑水肿：这款药上市让 FDA 被怒批失职，如今再陷争议
2021/11/24 12:52:59 丁香园
本文作者：Lingard
最近，一份不良反应报告火了。 这份报告，是 FDA 对截至 9 月底收到的病例进行汇总的更新。引起讨论的部分，是一名患者在接受新型阿尔兹海默病药物 Aduhelm(通用名 Aducanumab)治疗后死亡。 
图源：Endpoint 报导死亡病例
据悉，死亡病例是一名来自加拿大的 75 岁女性，因为癫痫入院，在住院期间被诊断为脑水肿，认为是 ARIA-E( Amyloid-related imaging abnormalities Edema)，死因仍在调查中。 而针对 Aducanumab，11 月的坏消息不止这一个： 超过四成的高剂量治疗者出现 ARIA；欧洲药品管理局人用药品委员会对 Aducanumab 提出初步反对意见；Aducanumab 第三季度的销售额仅为 30 万美元；渤健首席科学家和 Aducanumab 的主要推动者 Al Sandrock 辞职... 明星新药 Aducanumab，似乎再次陷入学界的争论漩涡。 新药引发死亡？ 加拿大皇家银行资本市场分析师 Brian Abrahams 打响了第一炮。 Brian 表示，他已经通过资讯自由法(FOIA, Freedom of Information Act)获得了这位患者的详细病例报告，声称「这次进行性加重的脑水肿/ARIA 很可能是患者病情恶化和最终死亡的诱因，这很可能是由 Aducanumab 引起的。」 面对这样的指控，渤健公司(Biogen)并不照单全收。 渤健在当地时间 11 月 18 日下午回应：最近公布的所有与 Aduhelm 相关的副作用病例都「正在接受仔细审查和医学评估」，并表示将继续与报告医生以及全球监管机构合作，进一步了解此病例。 然后，我们再回到 ARIA。
先解释 ARIA(amyloid associated imaging abnormality)，全名淀粉样蛋白相关成像异常，可能是大脑水肿或微出血的迹象，并不能和脑水肿划上等号。 其实，在说明书上，FDA 就特别建议在开始治疗和第 7 次、第 12 次输注之前，对 ARIA 事件进行 MRI 监测。 2021 年 11 月 22 日，JAMA Neurology 发表了针对 ARIA 进行的 EMERGE 和 ENGAGE 试验数据的二次分析，涉及 3,285 名接受一剂或多剂 Aducanumab 治疗的阿尔茨海默病患者，并在分析中给出了 ARIA 的发生率。[1] 
图源：参考资料 1 研究人员发现，剂量 10 mg/kg 的小组(1029人)中有 425 人出现 ARIA(41.3%)，362 人(35.2%)出现 ARIA-E。 出现 ARIA-E 的患者中，94 人(26%)有头痛、意识模糊、头晕和恶心等症状。此外，197 人(19.1%)出现ARIA微出血，151 人(14.7%)出现 ARIA 含铁血红素沉积。 在这两项试验中，没有人因 ARIA-E/H 死亡。 根据这项研究，大多数 ARIA-E 事件发生在治疗早期、剂量滴定期间或达到目标剂量后不久。这些结果，与其他抗 Aβ 抗体的临床研究一致。 可是，如果这位 75 岁女性患者的死亡，被证实与该药物有明确的联系，局势就会变得复杂。
备受争议的前半生 针对 Aducanumab 的质疑不是今天才有。 一定有人记得，5 个月前在它横空出世之时，就堪称轰轰烈烈。 2021 年 6 月 7 日，FDA 通过加速审批项目批准 Aducanumab，在学界引发一次和安全性、疗效有关的大讨论。 争议一：两项 3 期试验结果相互矛盾 对于 Aducanumab 而言，有两个至关重要的 3 期临床试验结果：代号分别为 EMERGE 和 ENGAGE，于 2015 年 8 月和 9 月相继启动，设计完全相同也相互独立。 两项试验招募的都是早期 AD 患者，通过 PET 扫描证实这些患者的大脑中 Aβ 水平升高，分别接受三种不同剂量药物治疗(3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg)，主要评价终点是临床痴呆评定量表评分(CDR-SB)。[2] 
Aducanumab 临床试验中分为安慰剂组/实验组、高剂量/低剂量、携带 ApoE4 突变/不携带 ApoE4 突变(图源：参考文献 2) 但事实上，这两项临床试验的开展并非一帆风顺，更像是一场「起死回生」的惊心动魄。 
两项临床试验开展时间线图源：参考文献 2 试验开展不到 4 年时间，Aducanumab 就被判下「死刑」。 2019 年 3 月，独立数据监督委员会通过对这 2 个试验中期数据采集后进行无效性分析(futility analysis)显示：Aducanumab 达到预期效果的可能性很小。 对于药企来说，及时止损是非常有必要的，不应当对一个看不到希望的药物继续烧钱，渤健因此宣布终止临床试验。 直到 7 个月后，渤健表示，研究人员结合更大数据集对试验结果重新分析发现，推翻了此前的无效性分析结果。 研究人员对患者数据进行重新分析后发现，在使用剂量 10 mg/kg 的小组中，患者 CDR-SB 评分显示认知障碍恶化减缓。经过 12 个月的治疗，PET 扫描显示高剂量治疗组患者大脑中的淀粉样斑块被完全清除。 这一发现让渤健决定重新启动对药物的申请程序，Aducanumab 起死回生，才有了 6 月 7 日 FDA 审批的机会。 然而，关于 Aducanumab 获批的一大争议点恰恰在于，这两项饱经波折的 3 期试验结果被质疑相互矛盾。 虽然在 EMERGE 研究中，应用高剂量 Aducanumab 患者组 CDR-SB 得到改善，但 ENGAGE 研究中并没有显示出统计学差异，而且从数据上看，接受高剂量 Aducanumab 治疗患者 CDR-SB 评分反而更差一些。 
EMERGE 和 ENGAGE 研究结果图源：参考文献 3 其它评估认知能力的评分结果(MMSE，ADAS-Cog13，ADCS-ADL-MCI)也出现了类似的矛盾结果：一组有统计学差异，另一组没有，甚至两组还存在变化趋势不同的情况。 争议二：临床获益不明确 由于两项试验的 CDR-SB 结果有差异，FDA 只能另辟蹊径，选择了加速审批项目(Accelerated Approval Program)。 加速审批项目，即对某些严重疾病或未满足的医疗需求，允许以「替代终点」(surrogate endpoint)为依据(而非实际临床疗效)批准药物尽快上市。 临床研究评估新药疗效时，可以直接评估患者感觉、功能、寿命等变化情况，确定他们能否从研究药物中获益。 但有些临床研究选择「替代终点」来评估新药疗效，这种研究要么需要花费很长时间(如研究脑卒中的临床试验)，要么替代终点改善与临床获益之间关系已经得到证实(如血压控制)，或者替代终点至少在理论上支持临床获益——也就是所谓的「存在合理因果关系的可能替代终点」(reasonably likely surrogate endpoint)。 2010～2012 年间，FDA 基于替代终点批准了 45% 的新药，替代终点有助于加速 FDA 进行新药审批。[4] 针对 Aducanumab，FDA 选择的就是「中枢神经系统 Aβ 负担减少」作为存在合理因果关系的可能替代终点。针对目前缺医少药的 AD 领域，程序上称得上是合情合理。 替代终点确定后，FDA 基于 Aducanumab 的实验，进行了一些数据分析，对疗效进行评估，包括对阿尔茨海默病患者进行的双盲、随机、安慰剂对照的剂量范围。(详情可查看丁香园往期文章：全球首个延缓阿兹海默症进展新药获批上市，为何争议不断？) 研究结果显示，接受治疗的患者 β-淀粉样蛋白斑块显著减少，且具有剂量和时间依赖性，而对照组中的患者淀粉样蛋白斑块没有减少。 只是，获批以来大部分有关 Aducanumab 的争议，并不是药物和 β-淀粉样蛋白斑块的相关性，而是这个替代终点的选择是否合理。 FDA 外周和中枢神经系统咨询委员会的成员在 NEJM 撰文表明，迄今为止，多项基于 Aβ 假说开发的药物临床试验，并没有提供实质性证据表明「降低的 β-淀粉样蛋白可以预测临床益处」。 言下之意，AD 治疗中，「β-淀粉样蛋白斑块减少」并不能证明「治疗有效」。 
大脑中 AD 的两个病理标志：Aβ 斑块和神经纤维缠结图源：参考文献 6 此外，NEJM 的这篇文章中也指出，有效的替代终点应与临床研究中的临床终点密切相关，但 FDA 对研究 301 和 302 的统计审查发现，没有证据表明淀粉样蛋白变化与认知或功能变化相关，得出的结论是「尚不清楚在斑块减少和长期临床变化之间存在任何联系」。[5]
而模糊的临床试验疗效数据的对面，其他数据却十分清晰：高剂量组患者约 12% 的严重不良事件发生率。 「替代终点」并不是终点 为什么头顶争议，FDA 还是作出审批通过的决定？ 美国 AD 患者协会首席科学官的一句话也许可以回答这个问题：「即使临床数据存在问题，但我们必须权衡科学标准与生活残酷的现实，至少让 AD 患者有一些尝试的希望，而不是让他们为了获得一些更加确定的积极结果，继续苦等数年。」 现在，我们再一起捋一捋 FDA 加速审批的逻辑。 以加速审批途径被批准并不意味着药物临床试验的结束。渤健仍需要进行研究以确认预期的临床益处，目的是为了验证替代终点与临床获益的实际联系，从而评估真正的临床获益。 如果验证性试验表明 Aducanumab 确实提供了临床益处，则 FDA 会授予 Aducanumab 完全批准。如果验证性试验显示 Aducanumab 未能提供临床益处，FDA 将根据监管法规和有条件批准上市要求，让 Aducanumab从市场上撤出。
如果说，五年前美国礼来公司宣布放弃 Solanezumab(已经完成 3 项 III 期研究的)的那一天，是 AD 新药研发领域的至暗时刻；5 个月前，Aducanumab 被加速批准，让延缓 AD 进展这个领域重又迎来曙光。 那么这个月以来接踵而至的问题，似乎再次给 AD 的新药研究蒙上一层阴影。 我们常说，Aducanumab的「替代终点」并不是终点，而是进一步研究的新起点。但这个起点之后，效果几何、是否安全，不凭众人纷说，只待更翔实的数据研究才能定论。
致谢：感谢药物研发工作者 Klaith 对本文作出的贡献 策划：carollero、gyouza题图来源：视觉中国
参考文献[1] Salloway S, Chalkias S, Barkhof F, et al. Amyloid-Related Imaging Abnormalities in 2 Phase 3 Studies Evaluating Aducanumab in Patients With Early Alzheimer Disease. JAMA Neurol. Published online November 22, 2021. doi:10.1001/jamaneurol.2021.4161[2] Biogen Aducanumab Update. Retrieved October 22, 2019, from http://investors.biogen.com/static-files/5a31a1e3-4fbb-4165-921a-f0ccb1d64b65[3] Biogen-ENMERGE and ENGAGE Topline Results: Two Phase 3 Studies to Evaluate Aducanumab in Patients With Early Alzheimer's Disease[4] FDA-Surrogate Endpoint Resources for Drug and Biologic Development[5] Alexander GC, Knopman DS, Emerson SS, Ovbiagele B, Kryscio RJ, Perlmutter JS, Kesselheim AS. Revisiting FDA Approval of Aducanumab. N Engl J Med. 2021 Aug 26;385(9):769-771. doi: 10.1056/NEJMp2110468. Epub 2021 Jul 28. PMID: 34320282.[6] Biogen-Global Alzheimer’s Platform Foundation Webinar Aducanumab Data Review[7] The New York Times-F.D.A. Approves Alzheimer’s Drug Despite Fierce Debate Over Whether It Works
丁香园招聘
1. 新媒体运营(丁香园)独立完成原创内容策划协助运营丁香园公众号 微博等工作地点：杭州点此直接投递简历
2. 线上主笔(兼职)独立完成医疗相关原创内容生产工作地点：远程不限
点此直接投递简历
也可将简历投至邮箱hujiafeng@dxy.cn邮件标题：投递岗位名称-姓名
源网页 http://weixin.100md.com
返回 丁香园 返回首页 返回百拇医药