查询超过 4 亿次！中国医生最关心这些药
2022/3/2 丁香园
2021 年，是中国医生负重前行、全力抗疫的一年，也是丁香园旗下「用药助手」诞生的第十年。这一年，我们继续陪伴中国医生的临床工作，提供超过 4.12 亿次药品查询服务。
根据 2021 年用药助手 App 内药品搜索排行榜，中国临床医生们都在搜索哪些药物，体现业内怎样的用药趋势？
选取搜索排名前 50 的药品及其同比 2020 年排名变化
抗生素
从事临床工作 5 年的主管药师田雪梅认为，抗生素药品搜索排名变化主要受以下因素影响：
1、抗菌药物合理使用管控
以注射用头孢他啶为例，《上海市抗菌药物临床应用分级管理目录(2021 版)》指出，头孢他啶属于限制级使用抗菌药物，适应症为敏感革兰阴性杆菌(包括铜绿假单胞菌)所致感染，目前临床中主要用于铜绿假单胞菌。
其次，注射用头孢他啶属于国家医保、国家基药，院内感染和中重度感染治疗用药，临床中需要明确适应症后才能使用。哌拉西林他唑巴坦钠、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、美罗培南等药品医保管控适应症严格。
2、临床耐药情况变化
近年来，革兰阴性杆菌为代表的的多重耐药细菌的检出率不断增加，尤其是耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌的检出率逐渐增加。
据耐药监测网，2020 年 CLSI 文件对原来的肠杆菌科细菌重新分类，升级为包含 7 个科的肠杆菌目细菌，除克雷伯菌属细菌对碳青霉烯类耐药率 20.9～24.2% ，其他细菌耐药率在 13% 以下，肺炎克雷伯菌对美罗培南的耐药率从 2005 年的 3.0% 和 2.9% 持续上升至 2018 年的 25% 和 26.3%。
由于目前耐药情况的严峻，临床患者出现多重耐药后，这些药物无法有效起到抗感染治疗，大家更加关注新的有效的抗感染药物，例如头孢他啶阿维巴坦等。因此这些药物的搜索次数可能下降。
3、药物带量采购政策影响
以盐酸莫西沙星片为例，一方面该药进入集采后价格降至 8 元/盒，临床使用增多。另一方面，中标药物入院后，医生会考虑该药物的临床应用效果、不良反应以及注意事项等与之前不同厂家的药物是否存在显著区别，用法用量是否同之前厂家的一样，搜索次数增多。
相反，阿莫西林胶囊进入带量采购后，价格显著降低，如果按照成人服用剂量(1～2 粒/次，tid)一天的花费为 0.216～0.432 元。患者可能对于该药物的药效、安全性存在一定的怀疑，偏好进口原研药物，因此，对于部分仿制药、国产药患者使用意愿低，临床医生开具该药物的处方数量减少(尤其是门诊)，该药物的关注度因此降低。
4、临床使用安全性
以阿莫西林为例，该品适用于敏感菌所引起的各种感染，如呼吸道感染、生殖泌尿道感染、皮肤软组织感染、伤寒等，此前使用率高。
但随着临床使用增加，发现该药可能导致特发性血小板减少性紫癜风险的增加，以及可能导致红皮病和无菌性脑膜炎的风险，当前已对该药物提出警戒，使用过程中需要特别注意。
其次，该药物属于青霉素类，使用前需要询问患者是否存在青霉素过敏，对于口服制剂是否进行皮试目前未有统一的确切的规定，因此，临床医生对于患者自诉有青霉素过敏的时候就不会再开具该药物。
合成抗菌药
2021 年，这三种入围前 50 的合成抗菌药的排名同比去年有一定程度上升。
1、盐酸莫西沙星片
近年来，以革兰阴性杆菌为代表的多重耐药细菌的检出率呈快速上升趋势，临床加强抗感染治疗的管控，严格控制各科室的 DDD 值，对于轻度感染患者，能口服则口服，中重度感染患者病情稳定及时序贯口服治疗，抗菌药物合理应用管控政策的收紧刺激了临床医生对盐酸莫西沙星片的关注。
2、甲硝唑片
PDB 重点城市样本医院数据显示，妇科抗感染制剂在医院市场上约占 0.2% 的市场份额，市场规模较小。近年来，妇科抗感染制剂市场呈现小幅上升趋势，2019 年较上年增长 10%，达到 5.6 亿元。2020 年受到新冠肺炎疫情影响，医院市场销售额出现明显下滑，全年销售额相比上年下降 17% 左右，但随着疫情得到控制，患者就医逐渐恢复正常。
2021 年治疗需求将逐步得到释放，市场也随之回升，目前医院市场上约有 33 个通用名品种，居前 10 位的品种合计占妇科抗感染制剂市场约 92% 的份额。其中甲硝唑进入前 10 位，因此对于妇产内科、外科使用率可能增加，医生对于该药物的关注度增加。
3、左氧氟沙星片
搜索次数增加的原因除了药物带量采购政策，还可能是临床医生不熟悉该药服用频次的问题「qd 还是 bid?」
左氧作为浓度依赖性抗生素，更高的血药浓度预示着更好的杀菌活性，qd 方案可提供更好的杀菌效力并维持感染部位的有效杀菌浓度，qd 方案可缩短疗程，降低左氧的亚抑菌浓度暴露，从而减少耐药的产生，目前使用都是 qd。
但说明书改动更新需要严格的手续、需要时间与精力，当前部分销售的一些厂家药物仍然未改正。临床医生对于该问题存在疑问，因此搜索查看该药物的具体用法用量增加。
抗凝药物
2021 年抗凝药利伐沙班跃进药品热搜榜前四，而阿司匹林肠溶片(下降 10)、硫酸氢氯吡格雷片(下降 13)排名各有降低。
田雪梅认为此次排名发送变化的原因可能是：
1、利伐沙班价格大跳水
利伐沙班：目前国产规格 10 mg*30/盒，价格：17.22 元。第五批集采现场国产利伐沙班(10 mg)大降 98%，最低约 0.3 元/片。
利伐沙班属于新型口服抗凝药物，未进入带量采购之前，价格较高，临床使用少，医生关注少。随着带量采购后价格显著降低，临床医生对于该药物的关注度逐渐增加，搜索的次数随之增加。
阿司匹林肠溶片：进口(拜耳)规格：100 mg*30/盒，价格：15.05 元；国产规格 25 mg*100/盒，价格：3.09 元；
硫酸氢氯吡格雷片：进口(赛诺菲)规格：75 mg*7/盒，价格：17.81 元；
阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片均是老药，进入带量采购的时间早于利伐沙班，因此 2021 年全年的搜索次数相对会降低。
2、利伐沙班临床应用更广泛
发现新的作用机制
研究表明利伐沙班除抑制 Xa 因子起到抗凝作用外，还可以通过抑制血小板的激活起到一定的抗栓治疗。
适应症不断扩大
2021 年 FDA 批准直接口服抗凝剂利伐沙班扩大外周动脉疾病(PAD)适应症，包括近期因症状性 PAD 接受下肢血运重建的患者。
利伐沙班国内批准适应症：预防髋关节或膝关节置换手术后静脉血栓形成，治疗深静脉血栓形成和肺栓塞，降低非瓣膜性房颤卒中和全身性栓塞风险。
这些适应症涉及多个科室，包括内科、外科以及心、脑、骨等用药助手用户占比较多的科室。
最新研究证据增加
利伐沙班降低左心功能障碍的复发性卒中或系统性栓塞风险方面优于阿司匹林；需要进行下肢血运重建的外周动脉疾病患者发生肢体和心血管不良事件的风险高，而利伐沙班能够显著降低这种风险，具有一定的临床获益，安全可控。因此，外科医生更加关注该药物。
指南、专家共识推荐级别增加
2021 年第 32 届长城心脏病学大会上发布《冠心病合并房颤抗栓管理：指南更新与临床实践》推荐，利伐沙班对于 ASC 合并房颤/房颤合并 ASC 患者中在 6 个月或 12 个月双联抗栓治疗后可以长期单独使用。
3、安全性
目前大部分的研究表明：利伐沙班的出血风险明显低于阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片。阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片胃肠道出血概率较大。
氯吡格雷代谢存在 CYP2C19 基因多态性的影响，临床医生或患者使用该药物过程中关注度增加，尽可能避免不用；其次，随着替格瑞洛与氯吡格雷头对头的研究表明，替格瑞洛的临床使用地位逐渐增加以及进入带量采购后价格降低等因素，导致临床医生对于氯吡格雷的关注度减少。
综上，这三种抗凝药物排名变化一方面是政府政策的影响；另一方面是临床 RCT 研究不断推动指南更新，从而触发临床医生的关注。
抗糖尿病药
2021 年，盐酸二甲双胍片仍旧以热搜榜第二的成绩证明其抗糖尿病「神药」的地位，而凭借额外心血管、肾脏受益的达格列净片不仅在一众抗糖尿病药中弯道超车，热搜排名飙升至 14 位，还在心衰治疗中拥有姓名。
2021 年药品热搜排名显示，抗糖尿病药各有不同的发展趋势，达格列净片上升趋势明显，同比 2020 年上升 34 位，阿卡波糖片则呈下降趋势。主管药师袁世加认为导致这一变化的主要原因是达格列净的适应症拓展：
2021 年 2 月：中国国家药监局批准达格列净治疗心衰适应症 [1]
2021 年 4 月：达格列净获 FDA 批准用于治疗有疾病进展风险的慢性肾脏病(CKD)成人患者 [2]
2021 年 6 月：欧洲心衰指南肯定 SGLT-2 抑制剂在心衰治疗中的核心地位，将 SGLT-2 抑制剂列为慢性射血分数减低心衰(HFrEF)患者的基石药物之一，对 ACEI、β-受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂、SGLT-2 抑制剂(达格列净)以及 ARNI 做出了同等力度的推荐(均为 I 类推荐)[3]
2021 年 8 月：欧盟正式批准该药治疗慢性肾病的适应症(无论是否伴有糖尿病)[4]
随着适应症不断拓展，加上服用方便等特点，达格列净片向着「神药」二甲双胍片靠近。
阿卡波糖片则可能因为带量采购影响，以及像达格列净片这种多重受益的新药出现，加之服药依从性也不具优势，其关注度正逐步下降。但是阿卡波糖在控制餐后血糖方面仍然具有优势，这大概是其依然能跻身热搜榜前 50 的原因。
儿童用药
我们惊喜地发现，即使放宽 2021 年药品搜索排名范围至前 100，也未出现儿童复方感冒药的身影，从 2011 年便开始儿童合理用药科普的冀连梅药师感慨「2021 年是让我看到儿童用药走上规范治疗之路最有实效的一年」。
冀连梅表示，这份实效来自临床与监管两方的实际行动。
1、权威指南发布，儿童用药有证可循
咳嗽是儿童就诊最常见的一个症状，临床上不合理使用祛痰药和镇咳药的现象普遍存在。2021 年 9 月，中华医学会儿科学分会临床药理学组等单位历时一年制定的《中国儿童咳嗽诊断与治疗临床实践指南》(2021 版)发布，明确回答了 19 个儿童咳嗽诊断、治疗和健康教育等方面的重要临床问题：
明确不推荐急性咳嗽儿童常规使用祛痰药治疗，如乙酰半胱氨酸、氨溴索等；
不推荐急性咳嗽儿童常规使用支气管舒张剂治疗，比如沙丁胺醇、丙卡特罗等；
不推荐急性咳嗽儿童常规使用镇咳药治疗，比如右美沙芬、福尔可定等。
2、药品说明书频修订，儿童用药监管加码
2021 年，国家药监局开展一系列包括儿童药品说明书修订在内的监管工作：
修订氨酚麻美口服溶液、氨酚麻美糖浆、小儿氨酚烷胺颗粒、小儿氨酚黄那敏颗粒等14 个儿童常用药品说明书，要求增加警示语：「不建议家长或监护人自行给 2 岁以下婴幼儿使用本品，应在医师或药师的指导下使用。」
修订小儿热速清口服液、抗病毒颗粒/糖浆、小儿咽扁颗粒、小儿肺热咳喘口服液、小柴胡制剂、丁桂儿脐贴等中成药说明书的不良反应、禁忌和注意事项，不再是「尚不明确」，而是分别增补安全相关警示内容。
在监管已上市的儿童药品安全使用同时，针对目前临床儿童用药品种少的问题，2021 年 6 月，国家药监局药品审评中心在官网设立「儿童药品专栏」，加快审批儿童新药上市以及在已上市药品说明书增加儿童用药信息，如氟哌啶醇片、利培酮口服制剂和氟西汀口服制剂 3 种精神神经系统药品等。
此外，国务院印发《中国儿童发展纲要(2021—2030 年)》。其中指出，将探索制定国家儿童基本药物目录，及时更新儿童禁用药品目录。这份目录有望于 2022 年出台，冀连梅认为，这将为规范儿童合理用药带来更多希望。
感谢 鄂尔多斯市中心医院主管药师田雪梅，秀山土家族苗族自治县人民医院药学科主管药师 袁世加，中国协和医科大学药学硕士 冀连梅 对本文做出的贡献题图来源：自己拍的
策划：圆脸大侠，监制：gyouza本文首发于用药助手公众号
参考资料：
[1] 2021 年 02 月 02 日药品批准证明文件待领取信息发布-1.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20210202223610138.html.
[2] FDA Approves Treatment for Chronic Kidney Disease. Retrieved April 30, 2021, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-treatment-chronic-kidney-disease.
[3] 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure.European Heart Journal， Volume 42, Issue 36, 21 September 2021, Pages 3581–3585, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab627.
[4] Forxiga approved in the EU for the treatment of chronic kidney disease in patients with and without type-2 diabetes. 9 August 2021. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2021/forxiga-approved-in-the-eu-for-ckd.html.
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