这种病「见过一次就不会忘」，但我只能放患者回家......
2022/11/4 14:13:11 丁香园
「当我第一眼看到患儿的时候，就大致猜到了病因。」
「这是一种发病率很低的遗传性疾病，带来的痛苦可能会伴随着孩子的一生，但我却没法这样直白地告诉家长。」
哪怕只见过一次，这种疾病都让人难以忘记
当丁医生在门诊看到那个脖子上长着个「小瘤子」、手臂上露出一块深棕色「胎记」的患儿时，立刻想到了他曾在研究生期间接触过的某种疾病。
因此，除了常规查体和了解家族病史外，他还特意安排患儿进行了基因检测和 MRI 筛查。查体结果发现，患儿的脖颈处有 1 块神经纤维瘤，身上有 6 处咖啡牛奶斑(CALMs)、腋下皱褶处还分布有雀斑；且基因筛查阳性。基于临床症状和基因学检查结果，最终确诊为 Ⅰ 型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1，NF1)，而 MRI 结果也进一步明确属于丛状神经纤维瘤(plexiform neurofibroma，PN)。
病程早期确诊，对患者而言却不全是幸运
NF1 是一种由 NF1 基因突变引起的常染色体显性遗传病，其典型的临床症状包括咖啡牛奶斑、多发性神经纤维/丛状神经纤维瘤、腋窝或腹股沟雀斑等；中国暂无流行病学数据，据估算我国 NF1 发病率约 5/百万*[2]。PN 是 NF1 的主要表现之一，表现为沿多个神经干和(或)分支形成大的肿瘤团块，占 NF1 患者的 30～50%[3]。
由于发病率很低，且临床症状差异较大，NF1 的早期症状很容易被忽视，导致很多患者在确诊时病情已相当严重，甚至有一些患者可能会在「脸上、身体上长满巨大瘤体」。相较那些患者而言，这位患儿是幸运的，能够在疾病初期确诊并尽早启动干预；但对患儿和家长而言，「确诊」，就意味着要开始承受 NF1 终其一生的疾病负担。
从已知的 NF1 及其相关神经纤维瘤的自然史来看，NF1 给患儿带来的是身心的「双重折磨」。
一方面，随着患儿的年龄增大和病程进展，NF1 相关神经纤维瘤不断变大可能会造成外形损毁，还会出现多种临床症状如骨骼异常、功能障碍，甚至是恶性肿瘤等疾病[2]。另一方面，NF1 患儿在成长过程中，疾病造成的外貌改变、可能的认知障碍、多次的入院治疗等因素给患儿和家庭带来的心理压力，让一些患儿可能需要长期心理治疗[2]。
这些影响，将会贯穿患者及其家庭的一生。而这种疾病，目前我们还无法战胜。
治疗方面，目前医生能做的还很有限
现阶段，PN 的一线治疗以手术切除为主，建议在病程早期切除肿瘤，以限制其对患者功能和外形的影响，并降低手术风险[2]。丁医生遇到的这位患儿瘤体体积较小，可完整切除，但家长却犹豫了。
困扰家长的原因有两点——「复发」和「手术风险」。目前，PN 的手术治疗仍面临手术难度大、疗效不佳等诸多限制，其中年龄、切除范围及肿瘤位置是影响患者预后的重要因素。由于 PN 沿神经弥漫生长，手术切除难度大，通常不能完整切除，并且手术可能进一步加重神经损伤、功能障碍等并发症。若首次未能全部切除瘤体，则可造成肿瘤继续生长，可能需要进行二次手术[3]。
《儿童及青少年神经纤维瘤病诊疗规范(2021年版)》中也明确提出，「术后约 50% 以上的患者会复发，且有些部位的特殊性(如头颈部)常常导致病变难以完全切除，因此手术治疗通常仅限于对较大病变的特定区域进行减瘤[1]。」
但除了手术治疗，传统放、化疗治疗对 PN 无效[3]，国内也尚无治疗药物。不过，近年来 NF1 伴 PN 临床药物试验中一些治疗新方案如 MEK 抑制剂等已取得了较为显著的临床改善[2]。
手术切除心存犹豫，药物治疗又暂时无「药」，考虑再三后，患儿家长无奈选择回家观察。
最后，丁医生叮嘱患儿定期随访，一旦病情进展，及时复诊。
「生命至上，共享健康」，关注我国罕见病诊疗现状
其实不只是 NF1，很多全球发病率极低的疾病，目前都没有对应的治疗药物。在今年中国罕见病大会上，国家药品监督管理局药品审评中心化药临床二部副部长谢松梅指出，「目前，全球只有不到 10% 的罕见病有已批准的治疗药物或方案，而部分国内罕见病患者还需要面对『境外有药而境内无药』的困境。」
为改善国内罕见病患者的用药困境，中国正在不断完善药品监督管理体系。谢松梅部长分享道，「2019 年颁布的《药品管理法》鼓励罕见病新药研制，对于罕见病药物给予优先审评审批；此外配套施行的一系列法规、程序和标准，都为罕见病药物的研发和申报给予强大便利」。在这些政策和管理的加持之下，国内罕见病药物上市批准时间明显加速，「国内外批准时间差，从最开始的 9～18 年缩短至目前的 10 个月～3 年；从 2015 年到 2022 年，中国罕见病药物审批数量增长了将近 9 倍。」
立竿见影地，中国罕见病药物可及性在过去几年得到了显著提升。根据《共同富裕下的中国罕见病药物支付》报告，截至 2022 年 7 月，已有治疗 45 种罕见病的 89 种药物在中国获批，「中国境内可治」罕见病占「全球有药可治」罕见病的比例，已经从 2018 年的 42% 提升到了 2022 年的 53%[4]。
国家儿童医学中心主任、首都医科大学附属北京儿童医院院长倪鑫，也在会上分享了对罕见病诊疗发展的看法，「罕见病的治疗局面改善，不仅仅是一个医学问题。在此过程中，医疗部门的监管、国家政策的扶持、医药企业的投入、医务人员的付出，每一个环节都需要大家同心协力、竭诚合作，一同为我们国家的罕见病儿童撑起一片健康的蓝天。」
面对儿童罕见病患者及家庭，一名普通医生还能做些什么？
● 优化筛查诊断，避免漏诊误诊。
● 尽早干预，提醒家属一同进行遗传咨询。
● 建议患者定期复诊，关注患者各方面病情变化。
● 关注治疗方案新进展，为患者提供可靠的信息获取途径。
● 帮助患者建立社会支持网络，鼓励患者保持对疾病治疗的信心。
最后，还是那句话，偶尔治愈，常常帮助，总是安慰。
图片来源：图虫创意
致谢：本文经江西省人民医院神经内科副主任医师 王明月，天津大学泰达医院神经内科副主任医师 赵伟，浙江省人民医院整形外科住院医师郭呈瑞专业审核
* 中国 NF1 发病率的估算方法：
中国 NF1 发病率 = 新生儿发病率 x 中国人口出生率
根据全球数据推算，新生儿发病率为 0.33‰[2]，2016 年国家统计局公布的人口出生率数据为 13.57‰[5]，计算得到中国 NF1 发病率约为 5 /百万。
本文由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号 CN-105090
有效日期至 2023 年 2 月 2 日
内容策划：王茉
项目审核：孙瑜
题图来源：图虫创意
参考资料：
[1]. 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 《儿童及青少年神经纤维瘤病诊疗规范(2021年版)》
[2]. 王智超, 李青峰. Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识(2021版)[J]. 中国修复重建外科杂志.
[3]. 王生才, 李艳珍, 张杰,等. 儿童丛状神经纤维瘤的诊治进展[J]. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2022(036-006).
[4]. 艾昆纬，蔻德罕见病中心. 《共同富裕下的中国罕见病药物支付》
[5]. 国家统计局国家数据库. https://data.stats.gov.cn/easyquery.htm?cn=C01&zb=A0302&sj=2021 ，核准时间：2022年10月31日
源网页 http://weixin.100md.com
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