2000 万一剂+私人订制，它刷新世界最贵药物记录
2022/11/11 11:38:36 丁香园

     8 月 17 日，美国 FDA 批准了 Bluebird bio 公司的基因治疗产品 Zynteglo ，该产品用于治疗需要定期输血的 β-地中海贫血患者，也是该领域首款基于细胞的基因疗法。

     据 biopharma dive 报道，Bluebird 是一家基因治疗的先驱公司，其为多种基因治疗的开发投入了数十亿美元。与高昂成本相对的是，Zynteglo 目前的定价为 280 万美元，折合人民币超 2000 万，一度刷新了此前由 Zolgensma 创下的「全球最贵药物」记录(一个月后，该记录被同公司的 Skysona 以 300 万美元定价打破)。

    

    图片来源：美国 FDA

     私人定制的药物

     β-地中海贫血是一种罕见的遗传性血液疾病，由于 β-珠蛋白基因突变，导致血液中正常血红蛋白和红细胞减少、体内氧气输送不足。最严重的一种为「输血依赖型 β-地中海贫血」。

     据 Bluebird 估计，美国约有 1,300～1,500 人患有输血依赖型 β-地中海贫血。《中国地中海贫血蓝皮书(2020)》数据显示，全球地贫基因携带者约 3.45 亿人口，中国地贫基因携带者约 3000 万人，重型、中间型地贫患者人数在 30 万左右，并且正以每年约 10% 的速度递增。

     广州市妇女儿童医疗中心血液肿瘤科主治医师刘莎介绍：「目前临床上 β-地中海贫血分为轻型、中间型(非输血依赖型 NTDT)和重型(输血依赖型 TDT)。轻型无需治疗需遗传指导；中间型和重型的治疗都是规范输血和排铁(应用「铁螯合剂」来控制铁过载)，根治则有合适供者行造血干细胞移植术。」

     TDT 患者通常需要定期(2～5 周)输血，但其可能带来多种并发症，包括由于体内铁含量过多而导致的心脏、肝脏等问题。而 Zynteglo 相对于传统治疗方式，则更加高效。

     据 Zynteglo 官网介绍，其治疗过程共分为四步：

     第一步：由于 Zynteglo 需要使用患者的造血干细胞进行专门制作，因此首先需要由医务人员收集患者个人的造血干细胞(可能需要重复)，时间约一周。在此期间，备用的干细胞也被收集并储存，以防治疗过程中出现问题。

     第二步：患者的造血干细胞将被运送到指定地点进行 Zynteglo 的制造。细胞收集、制造、测试、药品到手，整个周期大约为 70～90 天。

     第三步：在接受 Zynteglo 治疗前，医生需要先为患者进行几天化疗，以便在骨髓中腾出足够空间。患者需要为此入院，直到 Zynteglo 输注结束。

     第四步：Zynteglo 通过静脉输注给药，患者收到的药物可能为一袋或一袋以上，每袋的输注时间小等于 30 分钟。

    

     图片来源：图虫创意

     中国妇幼保健协会地中海贫血防治专委会主任委员、南方医科大学南方医院儿科主任医师吴学东解释：「β-地中海贫血的患者有基因的缺陷，Zynteglo 这种基因治疗药物，实际上是使用慢病毒载体，通过基因添加的方式，纠正原本的基因缺陷。

     具体而言，首先需要把患者的造血干细胞分离出来，然后在体外通过慢病毒载体添加正常基因，然后再回输到经过清髓预处理的病人体内，整个过程相当于自体移植。恢复之后，新的造血干细胞产生的干细胞多是经改造的干细胞，因此血红蛋白的水平能够基本接近正常，从而纠正地中海贫血。」

     据美国 FDA 与 Bluebird bio 公布的官方资料显示，在 Zynteglo 的单臂、开放标签、为期 24 个月的 3 期研究中，纳入了 41 名年龄在 4～34 岁之间的非 β0/β0 和 β0/β0 基因型患者，进行最长 4 年的随访后发现，89%(32/36)跨年龄和基因型的患者可以实现输血独立(TI)，即 12 月内无需输血也能维持预定的血红蛋白水平(9g/DL)。

     同时，FDA 提示了使用该疗法存在潜在血液肿瘤风险，因此患者应当对其血液保持至少 15 年监测，在给药期间，还应监测患者超敏反应，关注血小板减少和出血情况。最常见的不良反应包括血小板和其他血细胞水平下降，其次是粘膜炎、发热性中性粒细胞减少、呕吐、发热等症状。

    

    目前 TIF 已经将其纳入指南推荐

     到底值不值？

     而对于这款标价 280 万美元(折合人民币超 2000 万元)的药物而言，其另一巨大争议在于「花费与收效」。

     Bluebird 曾估计，在患者的一生中，治疗和相关护理的成本将超过 600 万美元(折合人民币超 4350 万)，而 Zynteglo 通过改善生活质量和延长寿命能为患者带来 210 万美元(折合人民币超 1523 万)的收益。

     刘莎医生介绍：「TDT(输血依赖型)患者的治疗如果没有做造血干细胞移植或其他根治的话需要终身输血和排铁，费用每月输血加排铁需要数千元(与输血量及铁过载程度相关)，还可能有铁过载相关的合并症(比如：心脏功能衰竭、内分泌相关问题)需要治疗。

     Zynteglo 这种『一次性』药物是基因替代治疗，如果成功能够使 TDT 患者摆脱输血以及铁螯合剂，降低经血液传染疾病的风险，降低铁过载的危害。患者寿命和生活质量都可以有很大的改善，相对于造血干细胞移植安全性更高。但是基因治疗花费过高，存在失败风险。」

     2019 年， Zynteglo 曾获得欧盟有条件批准，当时的定价约为 160 万欧元(折合人民币约：1154 万)，可分期 5 年付款。但由于在德国等国家报销困难而退出市场，随后，该公司因削减开支而关闭了欧洲业务。

     此次 Zynteglo 在美国上市，Bluebird 推出了一种新的付款方式，即一次性预付后，若患者未达到输血独立(12 月内无需输血)的治疗效果，即退还 80% 的治疗费用。而从临床的角度出发，「Zynteglo 的性价比」仍会是选择的重要因素。

     吴学东认为：「对于绝大部分地贫病人来说，造血干细胞移植是根治的办法。目前国内的技术已经比较成熟，半相合移植成功率甚至已经超过国外，目前半相合移植在国内顶尖的移植中心能取得九成无病生存率，这就意味着患者大部分能找到供者，并且治疗费用较低，国内的移植价格多在 50 万元以下。

     从治疗需求来看，没有供者、错过最佳移植时机的患者可能会选择基因治疗。基因治疗的长期安全性目前还在进一步观察中，患者需要综合考虑价格与风险。

     而从未来的角度来看，280 万美元的价格在国内可能比较难实现。基因治疗分为病毒载体(例：Zynteglo)、基因编辑技术两类，而这两类的产品国内公司都已经在研发，目前药监局已经批准了 3 家企业进行临床 1+2 期试验，将来还会有更多竞争者跟上。」(策划：Leu.)

     致谢：本文经中国妇幼保健协会地中海贫血防治专委会主任委员、南方医科大学南方医院儿科主任医师 吴学东；广州市妇女儿童医疗中心血液肿瘤科主治医师 刘莎 科学审核

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