未批先火的「减肥针」，NEJM 研究再添新证据
2022/11/12 11:30:00 丁香园
「又断货几天了，司美格鲁肽现在真是挺火的。」王医生今天面对求帮开司美格鲁肽减肥的同事和患者，倒是不用纠结如何劝退了。
「来诊室求治肥胖的人，很多都会直接问可不可以开司美格鲁肽，根本不用推荐，我们只有往回劝的份儿。」王医生说起司美格鲁肽的火爆，「被患者和同事追着帮开『减肥针』，也算是工作中的常态了。」
11 月 2 日 NEJM 再发司美格鲁肽最新研究结果，提示对青少年肥胖同样有效、安全，为拓宽适用人群又增新证据。而因「减肥针」之名火到断货的盛况之下，甚至包括许多医生自己，都选择性地忽略了一个事实：在我国司美格鲁肽尚未获批用于减重，它还只是一种降糖药。
降糖药成了「减肥针」
司美格鲁肽注射液(Semaglutide)作为糖尿病治疗药物，2017 年底在美国上市，2021 年 4 月 27 日中国上市，2021 年 12 月 3 日公布进入国家医保谈判目录。
司美格鲁肽属 GLP-1 受体激动剂(GLP-1RA)类降糖药。GLP-1 是一种肠促胰素，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌从而降低血糖，同时还有延缓胃排空的作用。
而正因为「延缓胃排空」这个附带作用，司美格鲁肽除了能完成降糖本职之外，兼有抑制食欲的作用，使减肥成为其第二适应证，也因此大爆为新晋的现象级「神药」。
降糖药可用于减重由来已久。与二甲双胍降低体重是一个「随机赠品」不同，GLP-1RA 类降糖药减重作用已有明确的研究基础。2014 年 12 月，FDA 批准了利拉鲁肽用于减重，其 Ⅲ 期临床结果提示，60% 的肥胖症患者注射利拉鲁肽后体重下降 5%，三分之一患者体重降幅能达 10% [1]。2021 年，药效更好的司美格鲁肽也获得美国 FDA 批准上市，用于超重或肥胖症患者的长期体重控制[2]。
美国 FDA 批准司美格鲁肽用于减肥的适应证 图源：文献 2
2021 年一项纳入 424 项 RCT 试验，涉及 27 万余名参与者的系统评价和网络荟萃分析中，司美格鲁肽注射液在包括胰岛素、二甲双胍、SGLT-2i、GLP-1RA 等在内的 9 大类 21 种降糖药中，表现出最优的减重效果 [3]。同时另有研究证实，同为 GLP-1RA 类药物，司美格鲁肽较利拉鲁肽也有优势 [4]。
除了降糖、减重以外，SUSTAIN 6 的研究证明，司美格鲁肽能降低主要心血管不良事件风险达 26%，降低非致死性卒中风险达 39%，并可显著改善患者体重、血压、血脂等多项指标，带来心血管代谢综合获益 [5]。
确实优秀的减重表现，加上已在国外获批的事实，司美格鲁肽在肥胖临床药物选择中的实际顺位已经提前。「如果达 BMI 达到肥胖标准，我内心挺倾向选择司美格鲁肽的，因为减重效果确实有目共睹。」华中某三甲医院内分泌科主治医师王仪涵谈及自己的想法。
根据国内指南和药品说明书，司美格鲁肽被推荐用于 2 型糖尿病的治疗，而尚无用于减重的临床推荐。天津医科大学总医院内分泌代谢科副主任医师崔瑾则就此介绍道：「目前国内尚未批准它的减肥适应症，如果想使用司美格鲁肽减重，即便是 BMI 符合肥胖诊断标准的患者，也属于超适应症应用，还是需要谨慎选择、签署知情同意书。」
对青少年肥胖也有效，新发 RCT 结果怎么看？
11 月 2 日发布于 NEJM 的司美格鲁肽最新结果，通过双盲、平行组、随机、安慰剂对照试验，证明了其在肥胖青少年减重中的有效性 [6]。
NEJM 发表司美格鲁肽最新结果 图源：文献 6
研究针对肥胖(BMI ≥ 第 95 百分位)，超重(BMI ≥ 第 85 百分位)合并至少一种肥胖相关慢性疾病的青少年(12～18 岁)人群。受试者接受每周一次皮下注射司美格鲁肽(剂量为 2.4mg )或安慰剂，同步进行生活方式干预，持续 68 周。
研究的主要终点是「 BMI 从基线到第 68 周的百分比变化」；次要验证终点是「第 8 周体重减轻至少 5%」。
结果显示，使用司美格鲁肽的受试者，BMI 平均变化为 -16.1%，安慰剂组则为 0.6%。在第 68 周，司美格鲁肽组中 73% 的受试者体重减轻 ≥5% ，而安慰剂组的中只有 18% 的受试者达此标准。同时，司美格鲁肽组呈现更大的心脏代谢危险因素的改善。在安全性方面，严重不良事件发生率分别为司美格鲁肽组 11%、安慰剂组 9%。
由基线至 68 周 BMI 变化曲线 图源：文献 6
研究得出结论，在肥胖青少年中，在生活方式干预治疗基础上，每周一次使用 2.4mg 剂量的司美格鲁肽，比仅生活方式干预可获得更大的 BMI 降幅。
「看到这个研究结果，我的第一反应还是挺振奋的。」华北某三甲医院内分泌代谢科主治医师江宁毫不掩饰她的期待。
「因为事实上面对肥胖患者，内科能够选用的手段并不太多，目前国内临床已批准用于减重的药物只有奥利司他，利拉鲁肽也是超适应证用药，二甲双胍虽对有的患者有一定减重作用但同样没有获批为减肥药物。相较而言，司美格鲁肽减重效果真的要好不少，我们一直抱有期待。但没想到它在青少年身上也有这么好的效果，现在大体重的孩子也越来越多，能有好用的药总是个好消息。」
「但这个研究依然有些地方需要我们关注，比如种族和 RCT 研究本身的选择偏倚。」江宁医生同样提出了希望引起大家注意的几个方面。
首先，研究纳入人群以白种人为主，且 BMI 值都非常高。同时 RCT 研究对受试者有严格的筛选标准，后续等待真实世界研究的结果非常必要。
研究纳入人群基线资料 图源：文献 6
同时，研究聚焦青少年肥胖，青少年正处在成长发育阶段，需要较多营养供生长发育，不能按照成年人的减肥理念来要求他们。但如果放任不管，又会引起一系列的肥胖问题，对健康造成威胁。
「青少年减重，很需要对生长发育予以关注，论文中主要体现的还是胃肠道的不良反应。」江宁医生指出，「讨论中提到似乎对生长发育没有影响，但事实上这是青少年减重中需要关注的问题，需要后续的研究进一步证实。」
「目前 18 岁以下的群体用药，管理是非常严格的，目前这个 RCT 试验结果虽然是有力的证据，但离临床应用确实还有距离。」崔瑾副主任同样强调了青少年用药拓展的谨慎。
另外，研究结果体现的是司美格鲁肽「在生活方式干预治疗基础上」获得的疗效。崔瑾副主任曾参与司美格鲁肽临床研究，由此延伸谈及对用药减重的认识，「司美格鲁肽还有其他很多减重药物，都有在我院进行上市前的临床研究，他们的定位是：『在超重或肥胖受试者中作为减少热量饮食和增加体力活动的辅助治疗的作用』，所以申办方还是以严格的饮食和运动为减重的基础，司美格鲁肽依然只是辅助治疗作用。」
用药治肥胖，好药也不是开了就行
司美格鲁肽是令人期待的好药，但被规定为处方药，就意味着绝不是能随心所欲使用的「傻瓜」减肥针。
以今年发表在 JAMA ，证实司美格鲁肽减重效果优于利拉鲁肽的研究为例，针对的是 BMI 在 30 以上，或达到 27 以上并伴有相关合并症的人群，也与各期临床研究一致都在配合生活方式管理的情况下进行 [4]。
研究强调需合并生活方式管理 图源：文献 4
包括此次青少年研究在内，司美格鲁肽的多种副作用都被反复强调，也一直是每一次适应证、适用人群拓展时关注的重要环节。
上述 JAMA 研究中，司美格鲁肽组胃肠道不良事件报告率高达 84.1%(利拉鲁肽组为 82.7% )[4]。FDA 通报指出，司美格鲁肽最常见的副作用包括恶心、腹泻、呕吐、便秘、腹痛、腹胀、头晕、头痛、消化不良、低血糖、胃肠炎和胃食管反流病 [2]。
司美格鲁肽处方信息中也包含禁忌症警告，提示该药有甲状腺 C 细胞肿瘤的潜在风险，同时还包含胰腺炎、胆结石、急性肾损伤、视网膜损害、心率增快的危险。「司美格鲁肽有治疗效果的同时，副作用不可忽视，包括需要重点关注某些肿瘤、胰腺炎的发生。」崔瑾副主任强调，「司美格鲁肽是处方药，需要有经验医生进行处方治疗，这也是交到医生手中的重要权力。」
国家食品药品监督管理局药品评审中心(CDE)信息显示，司美格鲁肽(口服片剂)用于体重管理适应证已获得临床试验默示许可(具体适应证如下图)。根据国家药品监督管理局的临床试验申报 60 日审批制度，这意味着国内司美格鲁肽用于减重的 Ⅲ 期临床试验结果已发布在即，获批用于减肥确有可能性 [7]。而在超适应证用药已出台规范的情形下，是否严格遵守适应证开出处方，也一定程度上给予医生发挥导向作用的可能。
司美格鲁肽片获得 CDE 临床试验默示许可的适应证 图源：CDE 官网
无论是我国还是全世界，肥胖的高发都是重大问题，有更理想的减肥药，是肥胖人群的福音，也是内分泌代谢领域研究者和医生共同的期待。但审美趋势导致的身材焦虑，也让太多并未达到适用情况的人们走到滥用的边缘。
司美格鲁肽的火爆现状就很受此心态的助攻。社交媒体、短视频平台上分享的「干货」，使用上的人自己也成为了活「广告」：自己就能注射、内分泌科主任都在用、一周只要一针、月瘦十斤等等描述，加上普遍存在的身材焦虑，驱使着他们走进门诊，或是寻求代购。这使得专科医生常常忙着劝退，有时也难免妥协。
「对于医护同事会更加难以拒绝，因为他们自己清楚状况，有时候手下会松一松。」王仪涵医生提及被追着开药的无奈，「如果是来看病的人，BMI 不到，或者判断可以不吃药，我会尽量劝退。但门诊毕竟很难真的彻底讲通，可能出了诊室回头就去找代购了的也不少。」
针对许多并不胖却想打「减肥针」再瘦一点的求诊者，江宁医生很肯定地表示，「我们期待司美格鲁肽，是期待真正需要时能有的选，『兜里有粮，心里不慌』。但即便司美格鲁肽目前看是比较理想的减重用药，我们依旧需要规范适应证、专科医生要严格执行。让审美裹挟了医疗行为，帮大家去减没必要减的肥，这肯定是不好的。」
「即便是给肥胖患者使用，这些药物也要配合生活方式管理。把体重减下来不应该是唯一目标，健康的生活方式才能从根本上解决问题。」江宁医生的观点，同样得到崔瑾副主任的认同，「过度依赖药物减重，选择性地忽略生活方式管理，这是误区。无论是什么因素造成的肥胖，都难以全靠药物来减重。」
「用手中的处方权做出有效的引导，不让好药被滥用，即便艰难，也是应该去做的事。」致谢：本文经 天津医科大学总医院分泌代谢科副主任医师 崔瑾、天津医科大学总医院内分泌代谢科主治医师 李汇 专业审核文中 王仪涵、江宁 为化名策划：云也 | 监制：gyouza题图来源：视觉中国
参考文献：
[1] 黄世杰.利拉鲁肽用于减肥的Ⅲ期临床试验获得阳性结果[J].国际药学研究杂志,2014,41(4):428-428.
[2] FDA Approves New Drug Treatment for Chronic Weight Management, First Since 2014.
[3] Tsapas A，Karagiannis T，Kakotrichi P，et al.Comparative efficacy of glucose-lowering medications on body weight and blood pressure in patients with type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis[J]. Diabetes， obesity & metabolism. 2021 May 28.
[4] Domenica M. Rubino et al. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes The STEP 8 Randomized Clinical Trial. JAMA，January 11, 2022.
[5] Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsb?ll T; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15.
[6] Weghuber Daniel,Barrett Timothy,Barrientos-Pérez Margarita et al. Once-Weekly Semaglutide in Adolescents with Obesity.[J] .N Engl J Med, 2022, undefined: undefined.
[7] 《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》(2018 年第 50 号)
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